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Gelsemina

La gelsemina ( C₂₀H₂₂N₂O₂ ) es un alcaloide indólico aislado de plantas con flores del género Gelsemium , originarias de las Américas subtropicales y tropicales y del sudeste as...

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La gelsemina ( C₂₀H₂₂N₂O₂ ) es un alcaloide indólico aislado de plantas con flores del género Gelsemium , originarias de las Américas subtropicales y tropicales y del sudeste asiático. Es un compuesto altamente tóxico que actúa como paralizante , pudiendo causar la muerte por exposición a este compuesto . Generalmente, posee una potente actividad como agonista del receptor de glicina en mamíferos , cuya activación produce un potencial postsináptico inhibitorio en las neuronas tras la entrada de iones cloruro y, sistémicamente, una relajación muscular de intensidad variable y efectos nocivos. A pesar de su peligrosidad y toxicidad, investigaciones farmacológicas recientes sugieren que las actividades biológicas de este compuesto podrían ofrecer oportunidades para el desarrollo de tratamientos relacionados con el estrés oxidativo inducido por xenobióticos o la dieta , así como con la ansiedad y otras afecciones. Actualmente se están realizando investigaciones para identificar derivados y análogos más seguros que permitan aprovechar los efectos beneficiosos de la gelsemina. [ 1 ] [ 2 ]

Fuentes naturales

Imagen de una planta trepando por una celosía, con follaje verde oscuro y numerosas flores de color amarillo brillante.
Ejemplo de una especie de Gelsemium , de la cual se aísla la gelsemina Gelsemium sempervirens , su principal fuente en América. [ 3 ] [ 4 ]

La gelsemina se encuentra en el género de plantas con flores Gelsemium , de la familia Gelsemiaceae , que es subtropical a tropical, y del cual se puede aislar. En 2014, este género incluía cinco especies, siendo G. sempervirens Ait., la especie tipo, la predominante en América, y G. elegans Benth. en China y Asia Oriental. [ 3 ] [ 4 ] La especie en América, G. sempervirens , recibe varios nombres comunes, entre ellos jazmín amarillo o de Carolina (o jazmín común), gelsemium, trompeta vespertina y madreselva. [ 5 ] [ 6 ] Este género de plantas es nativo de las Américas subtropicales y tropicales , por ejemplo, en México , Honduras , Guatemala y Belice , [ 4 ] así como de China y el sudeste asiático. [ 4 ] Esta especie es apreciada por sus "flores amarillas muy fragantes" y se cultiva desde mediados del siglo XVII (en Europa). [ 4 ] Se encuentra en los estados del sureste y centro-sur de los EE. UU., [ 5 ] y como planta de jardín en zonas más cálidas donde se puede entrenar para que crezca sobre pérgolas o para cubrir muros (ver imagen). [ 7 ]

Todas las partes de la planta, tanto herbáceas como exudadas, de este género, incluyendo su savia y néctar, parecen contener gelsemina y compuestos relacionados, [ 8 ] así como una amplia variedad de otros alcaloides y productos naturales. [ 3 ] Se sabe que la herbácea de la planta, en particular, contiene varios alcaloides tóxicos y, en general, se considera venenosa para el ganado y los seres humanos. [ 4 ]

Química

Numeración de la gelsemina

La gelsemina fue aislada de G. sempervirens Ait., en 1870. [ 9 ] [ 10 ] Su fórmula química se determinó como C 20 H 22 N 2 O 2 , con un peso molecular de 322,44 g/mol. [ 11 ] Su estructura fue finalmente determinada, mediante análisis cristalográfico de rayos X y espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), en 1959 por Conroy y Chakrabarti. [ 12 ] [ 9 ] [ 10 ]

Es un alcaloide indólico monoterpenoide , [ 13 ] y un pariente cercano del producto natural gelseminina, que también está presente en las mismas fuentes naturales. [ 8 ] La clase de alcaloides gelseminina comprende una amplia variedad de alcaloides y otros productos naturales que se han aislado de este género de plantas. [ 3 ]

secologanina
triptamina
3α( S ) -estrictosidina (isovincósido)
Estrictosidina y sus precursores, representaciones de líneas y ángulos. La 3α( S ) -estrictosidina (isovincósido) es un intermediario clave en la vía biosintética de la gelsemina y es el precursor común de prácticamente todos los alcaloides indólicos monoterpenoides. La estrictosidina se deriva en un paso catalizado por enzimas a partir de la triptamina y la secologanina (esta última, un terpeno, se deriva en última instancia del ácido mevalónico ).

Se cree que la biosíntesis de gelsemina, a partir de 1998, procede de la 3α( S ) -estrictosidina (isovincósido), el precursor común de prácticamente todos los alcaloides indólicos monoterpenoides, que a su vez deriva directamente de la secologanina y la triptamina derivadas del ácido mevalónico . [ 14 ] [ 13 ] : pág. 629 Desde la estrictosidina, la biosíntesis procede a través de cinco intermediarios, entre los que se incluyen la koumicina ( akkuammidina ), la koumidina , el vobasindiol , el anhidrovobasindiol y la gelsenidina ( tipo humantienine ). [ 13 ] : pág. 629 [ 15 ] Los alcaloides relacionados koumina y gelsemicina también derivan de esta vía (la koumina del anhidrovobasindiol mediante oxidación y reordenamiento, y la gelsemicina de la propia gelsemina, mediante oxidación aromática y O-metilación). [ 13 ] : pág. 629 [ 15 ] : pág. 132 y siguientes Para la síntesis química (síntesis de productos naturales, estudios y síntesis total), consulte la sección aparte a continuación.

Resumen de las actividades biológicas

Las siguientes secciones se dedican a las actividades específicas de la gelsemina. Cabe destacar que se trata de un compuesto altamente tóxico, cuya exposición puede provocar parálisis e incluso la muerte. Se ha descrito como un agonista del receptor de glicina con una afinidad de unión significativamente mayor para algunos de estos receptores que su agonista natural, la glicina . Además, se ha demostrado que tiene efectos en vías/sistemas en animales modelo (rata, conejo), relacionados con el estrés oxidativo inducido por xenobióticos o la dieta, y en el tratamiento de la ansiedad y otras afecciones.

Historia

Los extractos de Gelsimium, y por ende la gelsemina, indirectamente, han sido objeto de estudios científicos serios durante más de cien años. En el ámbito médico, las tinturas de Gelsimium se utilizaban en el tratamiento de la neuralgia por médicos en Inglaterra a finales del siglo XIX; Arthur Conan Doyle , el célebre autor que se formó inicialmente como médico, tras observar el éxito de dichos tratamientos, ingirió dosis crecientes de una tintura diariamente para "determinar hasta dónde se podía llegar con el fármaco y cuáles podrían ser los síntomas principales de una sobredosis", publicando su primer artículo sobre este tema en el British Medical Journal. [ 16 ] [ fuente primaria ] En el ámbito químico, en la reunión de diciembre de 1910 de la División de Química Farmacéutica de la Sociedad Química Estadounidense , entre los artículos leídos, se encontraba el "Ensayo de Gelsimium" de L. E. Sayre. [ 17 ] [ fuente primaria ]

Mecanismos de acción

La gelsemina es un agonista del receptor de glicina (GlyR) con una afinidad mucho mayor por los ejemplos estudiados de este receptor que la glicina. [ 18 ] Estos receptores son canales iónicos regulados por ligando que afectan a diversos procesos fisiológicos. Cuando los receptores de glicina se activan mediante la unión de un agonista a al menos dos de los cinco sitios de unión del agonista, los iones cloruro entran en la neurona . Esto provoca un potencial postsináptico inhibitorio que, sistémicamente, conduce a la relajación muscular. [ 19 ] [ 20 ]

Toxicidad y toxicología

En ratones, se ha demostrado que tiene una LD50 de 56  mg/kg (intraperitoneal) [ 21 ] y una dosis letal más baja (LDLo ) de 0,1-0,12  mg/kg (intravenosa) [ 22 ] . En conejos, la LDLo fue de 0,05-0,06  mg/kg (intravenosa) [ 22 ] . En ranas, la LDLo fue de 20-30 mg/kg (subcutánea) [ 22 ]  . En perros, la LDLo fue de 0,5-1,0 mg/kg (intravenosa) [ 22 ] . 

La savia de la planta puede causar irritación cutánea en personas sensibles, y existen informes de que la inhalación de las flores por sí sola puede, en algunos casos, provocar intoxicación humana (véase más adelante, donde también se informa de la muerte de insectos en dichas flores). [ 4 ]

Se sabe que la vegetación de esta planta contiene varios alcaloides tóxicos, y aunque se ha informado de su consumo por parte de cerdos, generalmente se considera un veneno abortivo y letal para el ganado u otros animales que ingieren sus hojas. [ 4 ] También se ha utilizado, según se informa, como veneno para peces, por ejemplo, en la isla de Borneo . [ 4 ]

Se conocen casos de intoxicación en humanos, incluyendo casos pediátricos y en adultos, y en el caso de los adultos, intoxicaciones tanto accidentales como intencionales. A dosis bajas en humanos, el potencial postsináptico inhibitorio inducido por la acción de la gelsemina en el receptor de glicina puede provocar náuseas, diarrea y espasmos musculares causados ​​por la pérdida del control muscular involuntario; a dosis más altas, pueden ocurrir deterioro de la visión o ceguera, parálisis y muerte. Niños, al confundir la flor de G. sempervirens con madreselva , se han intoxicado al succionar el néctar de la flor; su ingestión también se ha asociado con muertes de abejas melíferas (pero no de abejorros) (por ejemplo, en el sureste de EE. UU.). [ 23 ] [ 4 ] [ 24 ] Se ha informado que se ha utilizado, por ingestión o fumado, como veneno en casos de suicidio , en China , Vietnam y Borneo . [ 4 ]

Tratamiento

La gelsemina es una sustancia altamente tóxica y, por lo tanto, potencialmente mortal, para la cual no existe antídoto , pero los síntomas pueden controlarse en intoxicaciones por dosis bajas. En caso de exposición oral, se realiza un lavado gástrico , que debe efectuarse aproximadamente una hora después de la ingestión. Posteriormente, se administra carbón activado para fijar la toxina libre en el tracto gastrointestinal y prevenir su absorción. Generalmente, también se administra benzodiazepina o fenobarbital para ayudar a controlar las convulsiones, y se puede usar atropina para tratar la bradicardia . Se monitorean y controlan los niveles de electrolitos y nutrientes. [ 11 ]

En caso de exposición de la piel, se lava la zona con agua y jabón durante 15 minutos para evitar daños en la piel . [ 11 ]

Si bien actualmente no existe un tratamiento para revertir los efectos de la intoxicación por gelsemina, investigaciones preliminares realizadas en ratas han sugerido que la estricnina tiene posibles aplicaciones terapéuticas debido a sus efectos antagonistas en el receptor de glicina, lo que resulta en una contrarrestación de algunos efectos posteriores, como el aumento en la producción de alopregnanolona asociado con la intoxicación por gelsemina. [ 25 ] [ 19 ]

síntesis química

La síntesis química de la gelsemina ha sido un objetivo de interés activo desde principios de la década de 1990, dada su posición entre los alcaloides y su compleja estructura (siete estereocentros contiguos y seis anillos). [ 9 ] [ 12 ] Aunque el mecanismo completo de su biosíntesis aún se está investigando, muchos grupos de investigación la han sintetizado con éxito utilizando medios químicos. [ 12 ] [ 26 ] [ 27 ] La primera síntesis total racémica de la gelsemina fue en 1994, por el grupo de WN Speckamp, ​​con un notable rendimiento inicial del 0,83 % (dado el rango posterior, antes de 2014, de 0,02-1,2 %). [ 28 ] [ 9 ] [ 29 ]

En la literatura se han publicado ocho síntesis totales adicionales, incluidas las de los grupos de AP Johnson en 1994, T. Fukuyama en 1996 y nuevamente en 2000, DJ Hart en 1997, LE Overman en 1999, SJ Danishefsky en 2002 y Y. Qin en 2012, siendo la síntesis del último grupo de Fukuyama (31 pasos, 0,86%) y la del grupo de Qin (25 pasos, 1%) asimétricas. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 9 ] En 2015 se informó sobre otra síntesis asimétrica que utiliza un enfoque de Diels-Alder organocatalítico de los grupos de FG Qiu y H. Zhai en China, que reporta 12 pasos notables y un rendimiento del 5%. [ 9 ] Otros enfoques sintéticos fueron discutidos por científicos notables como Fleming, Stork, Penkett, Pearson, Aubé, Vanderwal y Simpkins. [ 37 ]

Esquema de reacción para la primera síntesis total racémica de gelsemina realizada por WN Speckamp.

Posibles aplicaciones médicas

Utilidad médica moderna

La investigación farmacológica sugiere que la gelsemina podría tener potencial para el tratamiento de la ansiedad y de afecciones relacionadas con el estrés oxidativo. Además, se ha observado que posee propiedades antiinflamatorias y anticancerígenas. Investigaciones recientes sobre la gelsemina incluyen estudios dirigidos al desarrollo de análogos y derivados más seguros que permitan aprovechar sus efectos beneficiosos de forma segura.

Se cree que los efectos ansiolíticos identificados de las preparaciones derivadas de Gelsemium sempervirens se deben en gran parte a la presencia de gelsemina en dichas preparaciones. [ 38 ] Según un estudio en ratas, se ha informado que el uso de gelsemina es potencialmente efectivo, en comparación con el tratamiento con diazepam. [ 39 ] [ fuente primaria ]

Se ha sugerido que la gelsemina tiene potencial para ofrecer efectos protectores contra el estrés oxidativo . En un pequeño estudio con ratas, se examinaron los efectos no deseados del cisplatino (nefrotoxicidad derivada de la inducción de vías que generan especies reactivas de oxígeno, un factor que influye en su uso en el tratamiento del cáncer), y se encontró que la gelsemina atenuaba significativamente el daño al ADN inducido por el cisplatino, así como el daño general debido a mecanismos oxidativos. Se observó inhibición de las actividades de la xantina oxidasa y la peroxidación lipídica, junto con un aumento en la producción y/o actividad de antioxidantes, tanto enzimáticos como no enzimáticos. [ 40 ] [ fuente primaria ]

En un pequeño estudio con conejos, se examinó el impacto de la administración de gelsemina en parámetros relacionados con la hiperlipidemia inducida por la dieta. Se observó que la gelsemina mejoraba significativamente los parámetros del perfil lipídico asociados a la hiperlipidemia, además de disminuir el estrés oxidativo inducido por la hiperlipidemia de forma dosis-dependiente, según lo determinado por las alteraciones en la actividad de varios metabolitos relevantes y los niveles de actividad enzimática. En conjunto, los resultados llevaron a los autores del estudio a concluir que los suplementos de gelsemina en animales expuestos a dietas ricas en grasas podrían ser útiles para revertir los efectos y proteger los tejidos del estrés oxidativo resultante de dichas dietas. [ 41 ] [ fuente primaria ]

Se ha observado que la gelsemina tiene actividad antiinflamatoria. [ 40 ] [ fuente primaria ]

Se ha observado que la gelsemina tiene actividad anticancerígena. [ 40 ] [ fuente primaria ]

Usos médicos tradicionales

Las preparaciones de la planta de la que se deriva la gelsemina, Gelsemium sempervirens , se han utilizado para tratar diversas dolencias, por ejemplo, mediante tinturas de Gelsemium. Entre sus aplicaciones se incluyen el tratamiento del acné, la ansiedad, el dolor de oído, la migraña y, en general, enfermedades asociadas a una respuesta inflamatoria, así como en casos de disfunción nerviosa (parálisis, hormigueo, neuralgia, etc.). [ 42 ] [ fuente primaria ]

La gelsemina se utiliza indirectamente, a través del uso del "jazmín amarillo", en la novela de Agatha Christie de 1927, Los cuatro grandes , donde se utiliza una inyección de esta preparación natural para matar al personaje del Sr. Paynter. [ 43 ] Luego se utiliza directamente, en 2013, como gelsemina, en la temporada 13 de la serie de ITV , Poirot de Agatha Christie , como el agente para inmovilizar al personaje Stephen Paynter (interpretado por Steven Pacey) antes de que sea quemado vivo, implicando así al personaje de Madame Olivier, una neurocientífica investigadora (interpretada por Patricia Hodge); y también, directamente, para paralizar e inmovilizar a Olivier y a otro personaje después de sus secuestros. [ 44 ]

En el episodio 12 de la quinta temporada de House of Cards , Jane Davis le ofrece a Claire Underwood gelsemine para aliviar el dolor de cabeza, indicándole que solo debe usar dos gotas. Más tarde, Claire usa el gelsemine para asesinar a Tom Yates, su amante, echándolo en su bebida sin que él lo sepa. [ 45 ]

En el episodio 9 de la temporada 3 de iZombie , la víctima es envenenada con gelsemine. [ 46 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Patte-Mensah C, Meyer L, Taleb O, Mensah-Nyagan AG (febrero de 2014). "Potencial papel de la alopregnanolona para una terapia segura y eficaz del dolor neuropático". Progress in Neurobiology . 113 (febrero): 70–78 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2013.07.004 . PMID 23948490. S2CID 207407077 .  
  • Dutt V, Thakur S, Dhar VJ, Sharma A (julio de 2010). " El género Gelsemium: una actualización" . Pharmacognosy Reviews . 4 (8): 185– 194. doi : 10.4103/0973-7847.70916 . PMC 3249920. PMID 22228960 .  
  • Zhang JY, Wang YX (enero de 2015). "Analgesia por Gelsemium y la vía del receptor de glicina espinal/alopregnanolona". Fitoterapia . 100 (C, noviembre): 35–43 . doi : 10.1016/j.fitote.2014.11.002 . PMID 25447163 . 
  • Brower J (12 de agosto de 2014), Gelsemium y Sir Arthur Conan Doyle, el autoenvenenador , Venenos de la naturaleza