Foldit

Foldit es un videojuego de puzles en línea sobre el plegamiento de proteínas . Forma parte de un proyecto de investigación experimental desarrollado por el Centro de Ciencias del Juego de la Universidad de Washington , en colaboración con el Departamento de Bioquímica de la misma universidad . El objetivo de Foldit es plegar las estructuras de proteínas seleccionadas de la forma más perfecta posible, utilizando las herramientas que ofrece el juego. Las soluciones con mayor puntuación son analizadas por investigadores, quienes determinan si existe una configuración estructural nativa ( estado nativo ) que pueda aplicarse a proteínas relevantes en el mundo real. Los científicos pueden utilizar estas soluciones para combatir y erradicar enfermedades y crear innovaciones biológicas. Un artículo publicado en 2010 en la revista científica Nature reconoció a los 57 000 jugadores de Foldit por proporcionar resultados útiles que igualaron o superaron las soluciones calculadas algorítmicamente. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

El profesor David Baker , científico investigador de proteínas en la Universidad de Washington, fundó el proyecto Foldit. Seth Cooper fue el diseñador principal del juego. Antes de comenzar el proyecto, Baker y sus colegas de laboratorio se basaron en otro proyecto de investigación llamado Rosetta ^{[ 5 ]} para predecir las estructuras nativas de varias proteínas mediante algoritmos informáticos especiales de predicción de estructuras proteicas . Posteriormente, Rosetta se amplió para aprovechar la potencia de la computación distribuida : el programa Rosetta@home se puso a disposición del público para su descarga y mostraba el progreso del plegamiento de proteínas como un protector de pantalla . Sus resultados se enviaban a un servidor central para su verificación. ^{[ 6 ]}

Algunos usuarios de Rosetta@home se frustraron al ver métodos para resolver estructuras de proteínas , pero no podían interactuar con el programa. Con la esperanza de que los humanos pudieran mejorar los intentos de las computadoras para resolver estructuras de proteínas, Baker contactó a David Salesin y Zoran Popović, profesores de informática de la misma universidad, para que ayudaran a conceptualizar y construir un programa interactivo —un videojuego— que resultara atractivo para el público y contribuyera a los esfuerzos por encontrar estructuras de proteínas nativas. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Muchas de las personas que crearon Rosetta@home trabajaron en Foldit. La versión beta pública se lanzó en mayo de 2008 ^{[ 10 ]} y tiene 240.000 jugadores registrados. ^{[ 11 ]}

Desde 2008, Foldit participa en los experimentos de Evaluación Crítica de Técnicas para la Predicción de la Estructura de Proteínas ( CASP ), presentando sus mejores soluciones para objetivos basados ​​en estructuras de proteínas desconocidas. CASP es un programa internacional que evalúa métodos de predicción de la estructura de proteínas e identifica los más productivos.

La predicción de la estructura de las proteínas es importante en diversos campos de la ciencia, como la bioinformática , la biología molecular y la medicina . Identificar las configuraciones estructurales de las proteínas naturales permite a los científicos comprenderlas mejor. Esto puede conducir a la creación de nuevas proteínas mediante diseño , avances en el tratamiento de enfermedades y soluciones para otros problemas del mundo real, como las especies invasoras , los residuos y la contaminación .

El proceso mediante el cual los seres vivos crean la estructura primaria de las proteínas, la biosíntesis de proteínas , se comprende razonablemente bien, al igual que la forma en que las proteínas se codifican en el ADN . Sin embargo, determinar cómo la estructura primaria de una proteína dada se convierte en una estructura tridimensional funcional, es decir, cómo se pliega la molécula , es más difícil. El proceso general se comprende, pero predecir la estructura funcional final de una proteína requiere un alto nivel de cálculo . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

De forma similar a Rosetta@home, Foldit es una herramienta para descubrir estructuras proteicas nativas con mayor rapidez mediante computación distribuida. Sin embargo, Foldit pone mayor énfasis en la colaboración comunitaria a través de sus foros, donde los usuarios pueden colaborar en determinados plegamientos. ^{[ 3 ]} Además, el enfoque colaborativo de Foldit otorga mayor protagonismo al usuario. ^{[ 6 ]} La interacción virtual y la gamificación de Foldit crean un entorno único e innovador con el potencial de impulsar significativamente la investigación sobre el plegamiento de proteínas.

Foldit intenta aplicar las capacidades de reconocimiento de patrones tridimensionales y razonamiento espacial del cerebro humano para ayudar a resolver el problema de la predicción de la estructura de las proteínas. Los rompecabezas de 2016 se basan en proteínas bien conocidas. Al analizar cómo los humanos abordan intuitivamente estos rompecabezas, los investigadores esperan mejorar los algoritmos utilizados por el software de plegamiento de proteínas. ^{[ 14 ]}

Foldit incluye una serie de tutoriales donde los usuarios manipulan estructuras simples similares a proteínas y un conjunto de rompecabezas basados ​​en proteínas reales que se actualiza periódicamente. Muestra una representación gráfica de cada proteína que los usuarios pueden manipular mediante diversas herramientas.

Los desarrolladores de Foldit querían atraer a la mayor cantidad de gente posible a la causa del plegamiento de proteínas. Por eso, en lugar de limitarse a crear una herramienta científica útil, utilizaron la gamificación (la inclusión de elementos de juego) para hacer que Foldit resultara atractivo e interesante para el público en general.

A medida que se modifica la estructura de una proteína, se calcula una puntuación en función de su grado de plegamiento y se mantiene una lista de las puntuaciones más altas para cada rompecabezas. Los usuarios de Foldit pueden crear y unirse a grupos, y los miembros de los grupos pueden compartir las soluciones de los rompecabezas. Se ha comprobado que los grupos son útiles para entrenar a nuevos jugadores. Se mantiene una lista independiente de las puntuaciones más altas de los grupos, así como dos tablas de clasificación: una para grupos y otra para individuos. ^{[ 15 ]}

Los resultados de Foldit se han incluido en varias publicaciones científicas.

En algunos casos, los jugadores de Foldit han sido citados colectivamente como "jugadores de Foldit" o "Jugadores, F." . Algunos jugadores también han figurado como autores en al menos un artículo y en cuatro depósitos relacionados en el Protein Data Bank .

• Un artículo de agosto de 2010 en la revista Nature reconoció que los 57.000 jugadores de Foldit proporcionaron resultados útiles que igualaron o superaron las soluciones calculadas algorítmicamente, afirmando que "[l]os jugadores que trabajan en colaboración desarrollan una rica variedad de nuevas estrategias y algoritmos; a diferencia de los enfoques computacionales, exploran no solo el espacio conformacional sino también el espacio de posibles estrategias de búsqueda". ^{[ 4 ] [ 3 ]}
• Un artículo de noviembre de 2011 en PNAS comparó las "recetas" desarrolladas por jugadores de Foldit con los scripts de Rosetta desarrollados por miembros del Laboratorio Baker en la Universidad de Washington. La receta "Blue Fuse" desarrollada por los jugadores se comparó favorablemente con el algoritmo "Fast Relax" de los científicos. ^{[ 16 ]}
• En 2011, los jugadores de Foldit ayudaron a descifrar la estructura cristalina de una proteasa retroviral del virus Mason-Pfizer del mono (M-PMV), un virus de mono que causa síntomas similares al VIH/SIDA , un problema científico que llevaba 15 años sin resolverse. Si bien el rompecabezas estuvo disponible durante tres semanas, los jugadores produjeron un modelo 3D de la enzima en tan solo diez días, con la precisión suficiente para el reemplazo molecular . ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}
• En enero de 2012, Scientific American informó que los jugadores de Foldit lograron el primer rediseño colaborativo de una proteína, ^{[ 11 ]} una enzima que cataliza las reacciones de Diels-Alder ampliamente utilizadas en química sintética . Un equipo que incluía a David Baker del Centro de Ciencias del Juego de la Universidad de Washington en Seattle diseñó computacionalmente la enzima desde cero, pero descubrió que su potencia necesitaba mejorarse. Los jugadores de Foldit rediseñaron la enzima añadiendo 13 aminoácidos , aumentando su actividad en más de 18 veces. ^{[ 11 ] [ 20 ]}
• Un artículo de septiembre de 2016 en Nature Communications detalló una "competencia de construcción de modelos cristalográficos entre cristalógrafos entrenados, estudiantes de pregrado, jugadores de Foldit y algoritmos automáticos de construcción de modelos" en la que "un equipo de jugadores de Foldit logró la estructura más precisa" ajustando una proteína a los resultados de un experimento de cristalografía de rayos X. ^{[ 21 ]}
• Un artículo de julio de 2018 en Nature Communications revisó la colaboración entre los jugadores de Foldit y los equipos del consorcio WeFold en las competiciones bienales CASP11 y CASP12. ^{[ 22 ]}
• Una carta publicada en junio de 2019 en Nature describió el análisis de proteínas diseñadas por jugadores de Foldit. Cuatro proteínas diseñadas por jugadores se cultivaron con éxito en E. coli y luego se "resolvieron" mediante cristalografía de rayos X. Las proteínas se añadieron al Protein Data Bank como 6MRR , 6MRS , 6MSP y 6NUK . ^{[ 23 ]}
• En noviembre de 2019, un artículo en PLOS Biology informó cómo los jugadores de Foldit pudieron "construir estructuras de proteínas en mapas cristalográficos de alta resolución con mayor precisión que los cristalógrafos expertos o los algoritmos automatizados de construcción de modelos" utilizando datos de experimentos de crio-EM . ^{[ 24 ]}

La caja de herramientas de Foldit está destinada principalmente al diseño de moléculas de proteínas. El creador del juego anunció el plan de añadir, para 2013, los bloques de construcción químicos de subcomponentes orgánicos para permitir a los jugadores diseñar moléculas pequeñas. ^{[ 25 ]} El sistema de diseño de moléculas pequeñas denominado Drugit se probó en el supresor tumoral de Von Hippel-Lindau (VHL). Los resultados del experimento con VHL se presentaron en un artículo preimpreso de marzo de 2023 ^{[ 26 ]} y en una sesión de la conferencia de la Sociedad Química Estadounidense de agosto de 2023. ^{[ 27 ]}

• Sitio web oficial de Foldit