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Mapeo de alta resolución

Ejemplo esquemático de mapeo fino estadístico utilizando un locus con dos variantes causales. A. En las pruebas de asociación de una variante a la vez, cada SNP se prueba por se...

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Ejemplo esquemático de mapeo fino estadístico utilizando un locus con dos variantes causales. A. En las pruebas de asociación de una variante a la vez, cada SNP se prueba por separado. Una variante de etiquetado no causal puede mostrar la asociación marginal más fuerte si está correlacionada con ambas variantes causales. B. En el mapeo fino estadístico, las variantes se comparan conjuntamente en lugar de una a la vez. Las dos variantes causales reciben altas probabilidades de inclusión posteriores (PIP), mientras que la variante de etiquetado no causal recibe una PIP baja después de considerar los efectos causales. Las llaves indican dos conjuntos creíbles del 95 %, cada uno correspondiente a una señal de asociación.

El mapeo fino es un conjunto de métodos en genética que se utilizan para identificar la variante o variantes genéticas, a menudo polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que tienen más probabilidades de explicar una asociación observada entre un locus genético y un fenotipo . [ 1 ] Se utiliza comúnmente durante los estudios de asociación genética, incluidos los análisis de loci de rasgos cuantitativos (QTL) [ 2 ] y los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). [ 3 ]

En el análisis QTL, se prueban regiones del genoma para determinar su asociación con la variación en un rasgo cuantitativo. Muchos estudios QTL miden rasgos moleculares, como la expresión génica , la accesibilidad de la cromatina, el empalme o la abundancia de proteínas, y por lo tanto, a menudo se describen como estudios QTL moleculares. Un ejemplo es un locus de rasgo cuantitativo de expresión (eQTL), en el que las variantes genéticas en un locus se asocian con diferencias en la expresión génica . [ 4 ] Esto podría ocurrir, por ejemplo, si la variante se encuentra en el promotor del gen, afectando así la unión de un factor de transcripción que regula la expresión génica. [ 5 ] Por otro lado, en GWAS, se prueban variantes genéticas en todo el genoma para determinar su asociación con rasgos o enfermedades, a menudo fenotipos a nivel de organismo. [ 6 ]

Tanto en los estudios QTL como en los GWAS, una señal de asociación a menudo no identifica una única variante causal en un locus. Esto se debe a un fenómeno llamado ligamiento genético , donde los alelos cercanos en un cromosoma suelen heredarse juntos durante la meiosis . El ligamiento genético puede contribuir al desequilibrio de ligamiento (DL), la asociación no aleatoria de alelos en diferentes loci en una población. [ 7 ] Por lo tanto, varias variantes cercanas se heredan juntas con más frecuencia de lo esperado por azar. Supongamos que dos SNP cercanos se heredan habitualmente juntos, de modo que el alelo T en un SNP se encuentra comúnmente en el mismo cromosoma que el alelo G en otro SNP. Si el alelo T afecta un fenotipo, las pruebas de asociación también pueden detectar una asociación con G, incluso si G no tiene ningún efecto biológico. El mapeo fino intenta distinguir la variante que tiene más probabilidades de causar el rasgo de las variantes cercanas que solo están asociadas debido al DL. [ 1 ]

Mapeo estadístico de alta resolución

Definición del locus objetivo

En el mapeo fino estadístico, el locus objetivo es el conjunto de variantes que se comparan como posibles explicaciones de una señal de asociación. [ 1 ] La forma en que se obtiene este conjunto depende del diseño del estudio de asociación y del proceso de mapeo fino. En el mapeo fino de GWAS, los loci suelen definirse en torno a variantes que alcanzan un umbral de significación, y las regiones superpuestas pueden fusionarse. [ 1 ] Algunos procesos de mapeo fino a nivel genómico analizan ventanas fijas o superpuestas en todo el genoma para reducir la dependencia de los límites de los loci elegidos manualmente. [ 8 ]

En los estudios moleculares de QTL, las variantes candidatas suelen estar limitadas por la característica molecular que se está analizando. Por ejemplo, el mapeo de cis-eQTL comúnmente analiza variantes cercanas al gen cuya expresión se mide, a menudo dentro de una ventana alrededor del sitio de inicio de la transcripción del gen. [ 9 ] Posteriormente, se puede aplicar un mapeo fino dentro de la región eQTL resultante para refinar el conjunto de variantes causales candidatas. [ 9 ]

Métodos

Dado un locus seleccionado, muchos métodos estadísticos de mapeo fino pueden considerarse una forma de selección de variables en un modelo de regresión . [ 1 ] Las variantes en el locus se tratan como variables explicativas candidatas, y el fenotipo o rasgo molecular se trata como el resultado. El objetivo es identificar qué variante o variantes son necesarias para explicar la señal de asociación, teniendo en cuenta que las variantes cercanas pueden estar correlacionadas debido al desequilibrio de ligamiento . [ 7 ] Tanto la fuerza de asociación como el desequilibrio de ligamiento son necesarios porque la variante con la asociación más fuerte no es necesariamente causal. Por ejemplo, supongamos que un locus contiene dos SNP causales y un SNP no causal cercano. Si el SNP no causal está correlacionado con ambos SNP causales en diferentes individuos, su patrón de genotipo puede seguir parcialmente ambos patrones de genotipo causales. Por lo tanto, puede mostrar la asociación más fuerte con el rasgo en una prueba de una variante a la vez, aunque no tenga ningún efecto biológico. [ 1 ]

Los métodos de mapeo fino abordan esto comparando variantes conjuntamente en lugar de una a la vez. [ 1 ] En el ejemplo anterior, un modelo conjunto puede preguntarse si el SNP no causal sigue siendo necesario después de considerar los dos SNP causales. Si su asociación aparente se explica por su correlación con las variantes causales, el SNP no causal recibe menos apoyo. El modelo puede, en cambio, identificar dos señales separadas, cada una representando un efecto causal. [ 2 ]

Datos de entrada

Los métodos de mapeo fino pueden utilizar diferentes formas de datos de entrada. [ 1 ] En los análisis a nivel individual, el método tiene acceso a los genotipos y fenotipos de los mismos individuos. [ 10 ] Los genotipos pueden representarse como una matriz en la que las filas corresponden a los individuos y las columnas a las variantes en el locus. [ 1 ] Para un SNP bialélico, los individuos pueden portar cero, una o dos copias de un alelo dado. Por ejemplo, si un SNP tiene los alelos C y T, los genotipos CC, CT y TT pueden codificarse como 0, 1 y 2 copias del alelo T. En los datos de genotipo imputados, este valor puede representarse como una dosis entre 0 y 2. [ 11 ]

En este contexto, la correlación entre variantes cercanas ya está contenida en la matriz de genotipos. Si dos SNP están en desequilibrio de ligamiento, sus columnas de genotipos estarán correlacionadas entre individuos. [ 1 ] Por lo tanto, los métodos de mapeo fino pueden modelar variantes en el locus junto con el fenotipo, en lugar de depender únicamente de los resultados de asociación de una variante a la vez. [ 2 ]

En muchas aplicaciones de GWAS, los datos de genotipo y fenotipo a nivel individual del estudio original no están disponibles para el método de mapeo fino. Por lo tanto, el mapeo fino se realiza a menudo a partir de estadísticas resumidas de asociación. Estas estadísticas resumidas se producen mediante pruebas de asociación. [ 12 ]

Las pruebas de asociación se formulan comúnmente como un modelo de regresión , en el que el fenotipo o rasgo molecular es la variable de respuesta y el genotipo de una variante es una variable explicativa. [ 1 ] Se pueden incluir covariables como la edad, el sexo, factores técnicos o variables relacionadas con la ascendencia en el modelo para reducir los efectos de confusión, como la estratificación poblacional . [ 13 ] La repetición de esta prueba en muchas variantes produce estadísticas de asociación, como estimaciones del efecto, errores estándar, puntuaciones z y valores p . [ 12 ]

Estas estadísticas descriptivas muestran la evidencia de asociación para cada variante, pero no describen por sí solas la correlación entre las variantes del locus. Cuando se utilizan estadísticas descriptivas para el mapeo fino, la información de LD se proporciona por separado, generalmente como una matriz de LD. [ 12 ] Una matriz de LD es una tabla cuadrada en la que tanto las filas como las columnas son variantes del mismo locus, y cada entrada describe la correlación entre un par de variantes. Por ejemplo, si un locus contiene SNP1, SNP2 y SNP3, la matriz de LD registra la correlación entre SNP1 y SNP2, entre SNP1 y SNP3, y entre SNP2 y SNP3. Un valor de correlación alto en la matriz de LD significa que los genotipos de dos variantes tienden a variar juntos entre individuos. [ 1 ]

Por lo tanto, los dos tipos de entrada proporcionan información similar en diferentes formatos. Con datos a nivel individual, la relación entre genotipo y fenotipo y la correlación entre variantes se pueden estimar a partir de los mismos datos. [ 1 ] Con estadísticas resumidas, la evidencia de asociación y la información de LD se proporcionan por separado y deben ser compatibles. Por ejemplo, el panel de referencia de LD debe ser genéticamente similar a la población utilizada en el estudio de asociación; de lo contrario, las correlaciones entre variantes pueden no reflejar las presentes en la muestra de estudio original. [ 14 ] Una variante que está altamente correlacionada con la variante causal en una población puede estar menos correlacionada con ella en otra población. Si se utiliza una estructura de correlación incorrecta, el mapeo fino puede asignar soporte a la variante candidata incorrecta. [ 14 ]

Datos de salida

Los métodos de mapeo fino estadístico suelen producir resultados probabilísticos en lugar de una única variante causal definitiva. Un resultado común es la probabilidad de inclusión posterior (PIP), que se asigna a cada variante en el locus. [ 15 ] La PIP representa la probabilidad, según el modelo y dados los datos disponibles, de que una variante contribuya a la señal de asociación. Las variantes con una PIP más alta se consideran candidatas más fuertes para ser causales, pero la PIP por sí sola no demuestra un mecanismo biológico. [ 1 ]

Otro resultado común es un conjunto creíble. Un conjunto creíble es un grupo de variantes cuyas probabilidades posteriores juntas alcanzan un umbral de probabilidad elegido. Por ejemplo, para construir un conjunto creíble del 95 %, las variantes se pueden clasificar según su probabilidad de inclusión posterior y agregarse al conjunto hasta que su probabilidad posterior acumulada alcance al menos el 95 %. Bajo los supuestos del modelo, se espera que el conjunto resultante contenga una variante causal con una probabilidad de al menos el 95 %. [ 16 ] Los conjuntos creíbles son útiles cuando varias variantes están demasiado correlacionadas como para distinguirlas individualmente. En ese caso, el mapeo fino puede reducir la señal de asociación a un pequeño grupo de variantes plausibles en lugar de seleccionar solo un SNP. [ 1 ]

Algunos métodos de mapeo fino pueden reportar más de un conjunto creíble en el mismo locus. En esta interpretación, cada conjunto creíble representa una señal de asociación y contiene variantes que no pueden separarse estadísticamente. Por ejemplo, un locus con dos efectos causales independientes puede producir dos conjuntos creíbles, mientras que un locus con una señal no resuelta puede producir un conjunto creíble que contiene varias variantes altamente correlacionadas. [ 2 ]

Uso de los resultados de mapeo fino

Los resultados del mapeo fino se utilizan comúnmente para priorizar variantes candidatas para su interpretación biológica. En lugar de tratar todas las variantes en un locus asociado por igual, o arriesgarse a centrarse en variantes que están asociadas solo debido al desequilibrio de ligamiento, los investigadores pueden priorizar variantes con una alta probabilidad de inclusión posterior. Estas variantes pueden luego examinarse con mayor detalle, por ejemplo, superponiéndolas con anotaciones funcionales o probándolas experimentalmente. [ 17 ]

En los estudios de QTL moleculares, el fenotipo medido ya es un rasgo molecular, como la expresión génica. Por lo tanto, una variante eQTL mapeada con precisión tiene una interpretación funcional más directa que una variante mapeada con precisión a partir de un GWAS de una enfermedad o un rasgo a nivel de organismo. Sin embargo, el mapeo preciso de un eQTL no identifica por sí solo el mecanismo molecular exacto por el cual la variante afecta la expresión. Por ejemplo, la variante podría afectar la unión de factores de transcripción, la actividad de potenciadores, la actividad de promotores, la estabilidad del ARN u otro proceso regulador. [ 18 ] La superposición con anotaciones funcionales, como marcas de cromatina, sitios de unión de factores de transcripción, anotaciones de promotores o potenciadores, [ 19 ] o predicciones de modelos de aprendizaje profundo, [ 20 ] puede sugerir qué variantes son las más plausibles. Además, debido a que el rasgo asociado ya es molecular, estas hipótesis a menudo se pueden probar de manera más directa, por ejemplo, midiendo los cambios en la expresión génica después de la ingeniería genética de la variante causal en el genoma.i [ 21 ]

En los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), el fenotipo asociado suele ser una enfermedad o un rasgo a nivel de organismo, por lo que la conexión entre una variante candidata y el gen o mecanismo molecular relevante suele ser menos directa. Por esta razón, el mapeo fino de GWAS se combina a menudo con datos moleculares de QTL. [ 22 ] Por ejemplo, los métodos de colocalización [ 23 ] pueden comparar una señal de asociación de GWAS con una señal de QTL para comprobar si ambas son consistentes con estar impulsadas por la misma variante causal. Si una señal de GWAS y una señal de eQTL se colocalizan, esto apoya la hipótesis de que la variante puede afectar al fenotipo de GWAS mediante la regulación de ese gen. [ 24 ]

Desafíos y perspectivas de futuro

Aunque el mapeo fino se ha convertido en un paso fundamental en el análisis de GWAS y QTL, todavía enfrenta varios desafíos y recientemente han surgido nuevos métodos para compensar sus debilidades. [ 1 ]

Un problema central en el mapeo fino es la especificación incorrecta del modelo. La mayoría de los métodos estadísticos de mapeo fino utilizan modelos genéticos aditivos lineales para describir la relación entre genotipo y rasgo. Aunque la evidencia experimental sugiere que la aditividad de los efectos es el principal impulsor de la variación genética en rasgos complejos, [ 25 ] [ 26 ] otros efectos no lineales y no aditivos, como la epistasis y la dominancia, también pueden contribuir a la variación del rasgo. [ 27 ] [ 28 ]

Además, los métodos de mapeo fino existentes generalmente tienen en cuenta la estratificación poblacional utilizando componentes principales derivados de los genotipos de los individuos [ 29 ] o términos de efectos aleatorios adicionales. [ 30 ] Estos enfoques pueden no ser suficientes para controlar completamente las estructuras poblacionales complejas, particularmente en poblaciones mixtas. [ 31 ]

Es importante destacar que el alto desequilibrio de ligamiento sigue siendo una limitación fundamental del mapeo fino. Cuando varias variantes están fuertemente correlacionadas, los datos de asociación pueden no contener suficiente información para distinguir qué variante es causal, y el resultado puede seguir siendo un conjunto amplio y creíble en lugar de una única variante de alta confianza. [ 32 ] El mapeo fino multiétnico puede mejorar la resolución en algunos casos porque los patrones de LD difieren entre poblaciones. Si la misma variante causal se comparte entre ancestros, pero sus correlaciones con variantes vecinas difieren, la combinación de grupos ancestrales puede ayudar a separar la variante causal de las variantes que solo la marcan. [ 33 ]

Las variantes con baja frecuencia alélica menor (MAF) plantean un desafío diferente. Las variantes raras o de baja frecuencia son portadas por menos individuos, lo que reduce la potencia de las pruebas de asociación. [ 34 ] También pueden ser imputadas incorrectamente, excluidas durante el control de calidad o estar ausentes del panel de referencia de LD. Si una variante causal de baja frecuencia no está incluida en el análisis, no puede ser incluida en el conjunto creíble y las probabilidades de inclusión posteriores de las variantes restantes pueden ser engañosas. [ 1 ]

Las anotaciones funcionales y los modelos de predicción basados ​​en secuencias también pueden proporcionar información adicional cuando la evidencia estadística por sí sola es limitada. [ 8 ] Los métodos de mapeo fino informados por anotaciones utilizan características como anotaciones regulatorias, puntuaciones de conservación o marcas de cromatina para ayudar a priorizar entre variantes que son difíciles de distinguir estadísticamente. Los modelos de aprendizaje profundo, como AlphaGenome , [ 35 ] pueden predecir los efectos de las variantes a partir de la secuencia de ADN, incluidos los efectos en procesos regulatorios como la expresión génica, la accesibilidad de la cromatina, la unión de factores de transcripción o el empalme. Estas predicciones pueden agregar evidencia funcional para variantes candidatas, especialmente cuando las variantes son difíciles de distinguir debido a un alto LD o una baja potencia estadística. Sin embargo, siguen dependiendo de los supuestos del modelo. [ 35 ]

Véase también

Referencias

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  • Ejemplo de mapeo fino - susieR
  • Mapeo fino con estadísticas resumidas - susieR