Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Fasudil

Fasudil ( DCI ) es un potente inhibidor de la Rho-quinasa y vasodilatador . [ 1 ] Desde su descubrimiento, se ha utilizado para el tratamiento del vasoespasmo cerebral , frecuen...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Fasudil ( DCI ) es un potente inhibidor de la Rho-quinasa y vasodilatador . [ 1 ] Desde su descubrimiento, se ha utilizado para el tratamiento del vasoespasmo cerebral , frecuentemente causado por hemorragia subaracnoidea , [ 2 ] así como para mejorar el deterioro cognitivo observado en pacientes con accidente cerebrovascular . Se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la hipertensión pulmonar . [ 3 ] Se ha comprobado que fasudil puede mejorar la memoria en ratones sanos, lo que lo identifica como un posible tratamiento para la pérdida de memoria relacionada con la edad o neurodegenerativa . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Su uso está aprobado en Japón y China desde 1995, [ 7 ] pero no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ni por la Agencia Europea de Medicamentos . Woolsey Pharmaceuticals está desarrollando BRAVYL (fasudil oral) para diversas enfermedades neurodegenerativas. [ 8 ]

Mecanismo molecular

Fasudil (HA-1077) es un inhibidor selectivo de RhoA/ Rho quinasa (ROCK). [ 9 ] ROCK es una enzima que desempeña un papel importante en la mediación de la vasoconstricción y la remodelación vascular en la patogénesis de la hipertensión pulmonar. ROCK induce vasoconstricción fosforilando la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLC), lo que disminuye la actividad de la MLC fosfatasa y aumenta la contracción del músculo liso vascular. [ 9 ]

Expresión de la ECA

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) cataliza la conversión de angiotensina I (Ang-I) en angiotensina II (Ang-II). La Ang-II es una hormona peptídica que aumenta la presión arterial al inducir vasoconstricción y secreción de aldosterona . La ROCK incrementa la expresión y la actividad de la ECA en la hipertensión pulmonar. Al inhibir la ROCK con fasudil, se reducen los niveles circulantes de ECA y Ang-II, lo que conlleva una disminución de la presión vascular pulmonar. [ 10 ]

expresión de eNOS

La óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) media la producción del vasodilatador óxido nítrico (NO). Los cultivos de células arteriales pulmonares tratados con fasudil mostraron un aumento significativo en los niveles de ARNm de eNOS de forma dosis-dependiente, y la vida media del ARNm de eNOS se duplicó. Estos hallazgos sugieren que la inhibición de ROCK con fasudil aumenta la expresión de eNOS al estabilizar el ARNm de eNOS, lo que contribuye a un aumento del nivel de NO para potenciar la vasodilatación. [ 11 ]

activación de ERK

Los efectos proliferativos de ROCK en las células endoteliales vasculares se deben a la activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). [ 12 ] ERK media la proliferación celular a través de la fosforilación de p27Kip1, acelerando así la tasa de degradación de p27Kip1 . [ 13 ] p27Kip1 es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) que regula negativamente el ciclo celular al unirse al complejo ciclina-CDK. [ 14 ] Las células de músculo liso de la arteria pulmonar humana tratadas con fasudil mostraron una disminución en la proliferación celular de manera dosis-dependiente. Fasudil también disminuye las actividades de ERK, así como aumenta el nivel de p27Kip1. Esto sugiere que los efectos antiproliferativos de fasudil se deben a la disminución de las actividades de ERK a través de la inhibición de ROCK. [ 12 ]

Inhibición directa de la agregación de α-sinucleína

Además de la inhibición de ROCK, se ha demostrado que fasudil modula directamente la agregación de α-sinucleína , tanto in vitro como en modelos celulares de enfermedades neurodegenerativas. [ 15 ] La agregación de α-sinucleína es una característica principal de la enfermedad de Parkinson y también se ha observado en otras enfermedades neurodegenerativas. Se ha demostrado que las interacciones físicas entre α-sinucleína y fasudil tienen lugar cuando la α-sinucleína se encuentra en un estado intrínsecamente desordenado , lo que sitúa a fasudil entre un pequeño número de moléculas con propiedades farmacológicas que interactúan directamente con proteínas intrínsecamente desordenadas. [ 16 ]

Véase también

  • Ripasudil , un derivado del fasudil utilizado para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular.

Referencias

  1. ↑ "Han encontrado un fármaco que podría reducir el riesgo de Alzheimer" . Science Daily .
  2. ↑ Shibuya M, Suzuki Y (septiembre de 1993). "[Tratamiento del vasoespasmo cerebral mediante un inhibidor de la proteína quinasa AT 877]". Nō to Shinkei - Cerebro y nervios (en japonés). 45 (9): 819– 24. PMID 8217408 . 
  3. ↑ Doggrell SA (septiembre de 2005). "Los inhibidores de la rho-quinasa se muestran prometedores en la hipertensión pulmonar". Expert Opinion on Investigational Drugs . 14 (9): 1157– 9. doi : 10.1517/13543784.14.9.1157 . PMID 16144499. S2CID 35237787 .  
  4. ↑ Huentelman MJ, Stephan DA, Talboom J, Corneveaux JJ, Reiman DM, Gerber JD, Barnes CA, Alexander GE, Reiman EM, Bimonte-Nelson HA (febrero de 2009). "La administración periférica de un inhibidor de ROCK mejora el aprendizaje y la memoria de trabajo" . Neurociencia del comportamiento . 123 (1): 218–23 . doi : 10.1037/a0014260 . PMC 2701389. PMID 19170447 .  
  5. ↑ Kumar M, Bansal N (octubre de 2018). "El clorhidrato de fasudil mejora los déficits de memoria en un modelo de rata de enfermedad de Alzheimer inducida por estreptozotocina: implicación de PI3-quinasa, eNOS y NFκB". Behavioural Brain Research . 351 : 4–16 . doi : 10.1016/j.bbr.2018.05.024 . PMID 29807069. S2CID 44121036 .  
  6. ↑ Song X, He R, Han W, Li T, Xie L, Cheng L, et al. (abril de 2019). "Efectos protectores del inhibidor de ROCK fasudil contra la disfunción cognitiva después del estado epiléptico en ratas macho". Journal of Neuroscience Research . 97 (4): 506– 519. doi : 10.1002/jnr.24355 . PMID 30421453. S2CID 53289377 .   
  7. ↑ Zhao J, Zhou D, Guo J, Ren Z, Zhou L, Wang S, et al. (septiembre de 2006). "Efecto del hidrocloruro de fasudil, un inhibidor de la proteína quinasa, sobre el vasoespasmo cerebral y los síntomas isquémicos cerebrales tardíos después de una hemorragia subaracnoidea aneurismática" . Neurologia Medico-Chirurgica . 46 (9): 421–8 . doi : 10.2176/nmc.46.421 . PMID 16998274 .  
  8. ↑ Jacobson S (18 de febrero de 2021). "Woolsey Pharmaceuticals sale del modo sigiloso para anunciar pacientes inscritos en dos nuevos estudios del SNC" . Businesswire .
  9. ^ Nagumo H, Sasaki Y, Ono Y, Okamoto H, Seto M, Takuwa Y (enero de 2000). "El inhibidor de rho quinasa HA-1077 previene la inhibición de la miosina fosfatasa mediada por Rho en células del músculo liso" . Revista americana de fisiología. Fisiología celular . 278 (1): C57–65. doi : 10.1152/ajpcell.2000.278.1.c57 . PMID 10644512 . S2CID 1158687 .  
  10. ↑ Ocaranza MP, Rivera P, Novoa U, Pinto M, González L, Chiong M, Lavandero S, Jalil JE (Abr 2011). "La inhibición de la cinasa Rho activa el eje homólogo enzima convertidora de angiotensina-angiotensina-(1-9) en la hipertensión experimental". Journal of Hypertension . 29 (4): 706– 15. doi : 10.1097/HJH.0b013e3283440665 . hdl : 10533/134321 . PMID 21330937 . S2CID 205630605 .  
  11. ↑ Takemoto M, Sun J, Hiroki J, Shimokawa H, Liao JK (julio de 2002). "La Rho-quinasa media la regulación negativa de la óxido nítrico sintasa endotelial inducida por hipoxia" . Circulation . 106 (1): 57– 62. doi : 10.1161/01.cir.0000020682.73694.ab . PMID 12093770 . 
  12. 1 2 Liu AJ, Ling F, Wang D, Wang Q, Lü XD, Liu YL (octubre de 2011). "Fasudil inhibe la proliferación de células musculares lisas de la arteria pulmonar humana inducida por el factor de crecimiento derivado de plaquetas mediante la regulación positiva de p27kip¹ a través de la vía de señalización ERK". Chinese Medical Journal . 124 (19): 3098–104 . PMID 22040563 . 
  13. ↑ Delmas C, Manenti S, Boudjelal A, Peyssonnaux C, Eychène A, Darbon JM (septiembre de 2001). "La activación de la proteína quinasa activada por mitógenos p42/p44 desencadena la degradación de p27Kip1 independientemente de CDK2/ciclina E en células NIH 3T3" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (37): 34958–65 . doi : 10.1074/jbc.m101714200 . PMID 11418594 . 
  14. ↑ Fouty BW, Rodman DM (marzo de 2003). "La mevastatina puede causar detención en G1 e inducir apoptosis en células musculares lisas de la arteria pulmonar a través de una vía independiente de p27Kip1" . Circulation Research . 92 (5): 501–9 . doi : 10.1161/01.RES.0000061180.03813.0F . PMID 12600884 . 
  15. ^ Tatenhorst L, Eckermann K, Dambeck V, Fonseca-Ornelas L, Walle H, Lopes da Fonseca T, Koch JC, Becker S, Tönges L, Bähr M, Outeiro TF, Zweckstetter M, Lingor P (22 de abril de 2016). "Fasudil atenúa la agregación de α-sinucleína en modelos de enfermedad de Parkinson" . Acta Neuropathol. Comunitario . 4 (39) 39. doi : 10.1186/s40478-016-0310-y . PMC 4840958 . PMID 27101974 .  
  16. ↑ Robustelli P, Ibanez-de-Opakua A, Campbell-Bezat C, Giordanetto F, Becker S, Zweckstetter M, Pan AC, Shaw DE (2022). "Base molecular de la unión de moléculas pequeñas a la α-sinucleína" . Journal of the American Chemical Society . 144 (6): 2501– 2510. Bibcode : 2022JAChS.144.2501R . bioRxiv 10.1101/2021.01.22.426549 . doi : 10.1021 / jacs.1c07591 . PMC 8855421. PMID 35130691 .