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Gen esencial

Los genes esenciales son genes indispensables para que los organismos crezcan y se reproduzcan en un entorno determinado. [ 1 ] Sin embargo, ser esencial depende en gran medida ...

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Los genes esenciales son genes indispensables para que los organismos crezcan y se reproduzcan en un entorno determinado. [ 1 ] Sin embargo, ser esencial depende en gran medida de las circunstancias en las que vive un organismo. Por ejemplo, un gen necesario para digerir el almidón solo es esencial si el almidón es la única fuente de energía. Recientemente, se han realizado intentos sistemáticos para identificar aquellos genes que son absolutamente necesarios para mantener la vida, siempre que todos los nutrientes estén disponibles. [ 2 ] Dichos experimentos han llevado a la conclusión de que el número absolutamente necesario de genes para las bacterias es del orden de unos 250-300. Los genes esenciales de los organismos unicelulares codifican proteínas para tres funciones básicas que incluyen el procesamiento de la información genética, las envolturas celulares y la producción de energía. [ 1 ] Estas funciones genéticas se utilizan para mantener un metabolismo central , replicar el ADN , traducir genes en proteínas , mantener una estructura celular básica y mediar los procesos de transporte dentro y fuera de la célula. En comparación con los organismos unicelulares, los organismos multicelulares tienen más genes esenciales relacionados con la comunicación y el desarrollo. La mayoría de los genes esenciales en los virus están relacionados con el procesamiento y el mantenimiento de la información genética. A diferencia de la mayoría de los organismos unicelulares, los virus carecen de muchos genes esenciales para el metabolismo, [ 1 ] lo que los obliga a secuestrar el metabolismo del huésped. La mayoría de los genes no son esenciales, pero confieren ventajas selectivas y una mayor aptitud . Los estudios de minimización del genoma también han revelado un número limitado de genes que, si bien no son esenciales, rara vez se eliminan al construir redes metabólicas mínimas, lo que sugiere que es difícil redirigir el metabolismo. [ 3 ] Por lo tanto, la gran mayoría de los genes no son esenciales y muchos pueden eliminarse sin consecuencias, al menos en la mayoría de las circunstancias.

Bacterias: estudios del genoma completo

Se han empleado dos estrategias principales para identificar genes esenciales a nivel genómico: la eliminación dirigida de genes y la mutagénesis aleatoria mediante transposones . En el primer caso, los genes individuales anotados (u ORF ) se eliminan completamente del genoma de forma sistemática. En la mutagénesis mediada por transposones, estos se insertan aleatoriamente en tantas posiciones del genoma como sea posible, con el objetivo de alterar la función de los genes diana (véase la figura siguiente). Los mutantes de inserción que aún pueden sobrevivir o crecer sugieren que el transposón se insertó en un gen que no es esencial para la supervivencia. La ubicación de las inserciones de transposones se puede determinar mediante hibridación con microarrays [ 4 ] o mediante secuenciación de transposones . Con el desarrollo de CRISPR , la esencialidad de los genes también se ha determinado mediante la inhibición de la expresión génica a través de la interferencia CRISPR . En la tabla se muestra un resumen de estos análisis. [ 2 ] [ 5 ]

Tabla 1. Genes esenciales en bacterias . Mutagénesis : los mutantes dirigidos son deleciones de genes; los mutantes aleatorios son inserciones de transposones . Métodos : Clones indican deleciones de genes individuales, población indica mutagénesis de población completa, p. ej. usando transposones. Los genes esenciales de los cribados de población incluyen genes esenciales para la aptitud (ver texto). ORF : número de todos los marcos de lectura abiertos en ese genoma. Notas : (a) colección de mutantes disponible; (b) método de cribado de esencialidad directa (p. ej. mediante ARN antisentido ) que no proporciona información sobre genes no esenciales. (c) Solo conjunto de datos parcial disponible. (d) Incluye esencialidad de genes predicha y compilación de datos de estudios publicados de esencialidad de genes individuales. (e) Proyecto en curso. (f) Deducido por comparación de los dos conjuntos de datos de esencialidad de genes obtenidos independientemente en las cepas de P. aeruginosa PA14 y PAO1. (g) El resultado original de 271 genes esenciales se ha corregido a 261, con 31 genes que se pensaba que eran esenciales siendo en realidad no esenciales, mientras que se han descrito 20 nuevos genes esenciales desde entonces. [ 23 ] (h) Contando los genes con dominios esenciales y aquellos que conducen a defectos de crecimiento cuando se interrumpen como esenciales, y aquellos que conducen a una ventaja de crecimiento cuando se interrumpen como no esenciales. (i) Involucró una biblioteca de mutantes completamente saturada de 14 réplicas, con 84,3% de posibles sitios de inserción con al menos una inserción de transposón. (j) Cada gen esencial ha sido confirmado independientemente al menos cinco veces.

Genes esenciales en Mycobacterium tuberculosis H37Rv, identificados mediante transposones que se insertan aleatoriamente en el genoma. Si no se encuentran transposones en un gen, es muy probable que sea esencial, ya que no tolera ninguna inserción. En este ejemplo, los genes esenciales para la biosíntesis del hemo , hemA, hemB, hemC y hemD, carecen de inserciones. Se muestra el número de lecturas de secuencia ( lecturas/TA ) para la región indicada del cromosoma H37Rv. Se indican los posibles sitios de inserción del dinucleótido TA. Imagen de Griffin et al., 2011. [ 17 ]

Sobre la base de estudios experimentales a nivel genómico y análisis de biología de sistemas , Kong et al. (2019) desarrollaron una base de datos de genes esenciales para predecir más de 4000 especies bacterianas. [ 43 ]

Eucariotas

En Saccharomyces cerevisiae (levadura de gemación) entre el 15 y el 20 % de todos los genes son esenciales. En Schizosaccharomyces pombe (levadura de fisión) se han construido 4836 deleciones heterocigotas que cubren el 98,4 % de los 4914 marcos de lectura abiertos codificantes de proteínas. 1260 de estas deleciones resultaron ser esenciales. [ 44 ] Los estudios de minimización del genoma también han revelado un conjunto limitado de genes metabólicos que, aunque no son esenciales, son difíciles de eliminar sin afectar significativamente la eficiencia del metabolismo global. [ 3 ] Estos genes tienen más interacciones genéticas y proteína-proteína, son de copia única y están más conservados que el gen metabólico promedio. [ 3 ]

Realizar análisis similares resulta más difícil en otros organismos multicelulares, incluidos los mamíferos (como modelo para los humanos), debido a razones técnicas, y sus resultados son menos claros. Sin embargo, se han desarrollado diversos métodos para el nematodo C. elegans , [ 45 ] la mosca de la fruta [ 46 ] y el pez cebra [ 47 ] (véase la tabla). Un estudio reciente de 900 genes de ratón concluyó que el 42% de ellos eran esenciales, aunque los genes seleccionados no eran representativos. [ 48 ]

Los experimentos de eliminación de genes no son posibles, o al menos no son éticos, en humanos. Sin embargo, las mutaciones naturales han llevado a la identificación de mutaciones que provocan la muerte embrionaria temprana o tardía. [ 49 ] Cabe señalar que muchos genes en humanos no son absolutamente esenciales para la supervivencia, pero pueden causar enfermedades graves cuando mutan. Dichas mutaciones están catalogadas en la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). En un análisis computacional de la variación genética y las mutaciones en 2472 ortólogos humanos de genes esenciales conocidos en el ratón, Georgi et al. encontraron una fuerte selección purificadora y niveles comparativamente reducidos de variación de secuencia, lo que indica que estos genes humanos también son esenciales. [ 50 ]

Si bien puede ser difícil probar que un gen es esencial en humanos, se puede demostrar que un gen no es esencial o que ni siquiera causa enfermedad. Por ejemplo, la secuenciación de los genomas de 2636 ciudadanos islandeses y el genotipado de 101 584 sujetos adicionales encontraron 8041 individuos que tenían un gen completamente inactivado (es decir, estas personas eran homocigotas para un gen no funcional). [ 51 ] De los 8041 individuos con inactivación completa, se estimó que 6885 eran homocigotos , y 1249 eran heterocigotos compuestos (es decir, tenían ambos alelos de un gen inactivados, pero los dos alelos tenían mutaciones diferentes). En estos individuos, un total de 1171 de los 19 135 genes humanos ( RefSeq ) (6,1 %) estaban completamente inactivados. Se concluyó que estos 1171 genes no son esenciales en humanos; al menos no se reportaron enfermedades asociadas. [ 51 ] De manera similar, las secuencias del exoma de 3222 adultos británicos de ascendencia pakistaní con alto parentesco parental revelaron 1111 genotipos homocigotos variantes raras con pérdida de función génica predicha (LOF = knockouts) en 781 genes. [ 52 ] Este estudio encontró un promedio de 140 genotipos LOF predichos (por sujeto), incluyendo 16 heterocigotos raros ( frecuencia del alelo menor <1%), 0,34 homocigotos raros, 83,2 heterocigotos comunes y 40,6 homocigotos comunes. Casi todos los genotipos LOF homocigotos raros se encontraron dentro de segmentos autozygotos (94,9%). [ 52 ] Aunque la mayoría de estos individuos no presentaban problemas de salud evidentes derivados de sus genes defectuosos, es posible que se encuentren problemas de salud menores tras un examen más detallado.

A continuación se muestra un resumen de las pruebas de esencialidad (basadas principalmente en la base de datos de genes esenciales. [ 53 ]

virus

Los virus carecen de muchos genes necesarios para el metabolismo, [ 1 ] lo que los obliga a secuestrar el metabolismo del huésped. Se han realizado análisis de genes esenciales en algunos virus. Por ejemplo, se encontró que el citomegalovirus humano (CMV) tiene 41 ORF esenciales, 88 no esenciales y 27 aumentadores (150 ORF en total). La mayoría de los genes esenciales y aumentadores se encuentran en la región central, y los genes no esenciales generalmente se agrupan cerca de los extremos del genoma viral. [ 61 ]

Tscharke y Dobson (2015) recopilaron un estudio exhaustivo de genes esenciales en el virus Vaccinia y asignaron funciones a cada uno de los 223 ORF de la cepa Western Reserve (WR) y 207 ORF de la cepa Copenhagen, evaluando su papel en la replicación en cultivo celular. Según su definición, un gen se considera esencial (es decir, tiene un papel en el cultivo celular) si su eliminación produce una disminución del título viral de más de 10 veces en una curva de crecimiento de uno o varios pasos. Todos los genes involucrados en la producción de viriones envueltos, la formación de la cola de actina y la liberación extracelular de viriones también se consideraron esenciales. Los genes que influyen en el tamaño de la placa, pero no en la replicación, se definieron como no esenciales. Según esta definición, se requieren 93 genes para la replicación del virus Vaccinia en cultivo celular, mientras que 108 y 94 ORF, de WR y Copenhagen respectivamente, son no esenciales. [ 62 ] Los virus Vaccinia con deleciones en ambos extremos del genoma se comportaron como se esperaba, mostrando solo defectos leves o en el rango de hospedadores. En contraste, la combinación de deleciones en ambos extremos del genoma para la cepa WR del virus Vaccinia causó un defecto de crecimiento devastador en todas las líneas celulares analizadas. Esto demuestra que las deleciones de un solo gen no son suficientes para evaluar la esencialidad de los genes y que hay más genes esenciales en el virus Vaccinia de lo que se pensaba originalmente. [ 62 ]

Uno de los bacteriófagos analizados para genes esenciales incluye el micobacteriófago Giles. Al menos 35 de los 78 genes predichos de Giles (45%) no son esenciales para el crecimiento lítico. Se encontraron 20 genes esenciales. [ 63 ] Un problema importante con los genes de los fagos es que la mayoría de ellos siguen siendo funcionalmente desconocidos, por lo que su función es difícil de evaluar. Un análisis del fago SPN3US de Salmonella enterica reveló 13 genes esenciales, aunque sigue siendo algo incierto cuántos genes se analizaron realmente. [ 64 ]

Se ha aplicado una técnica basada en secuenciación, Phage-TnSeq, a un fago que infecta a Pseudomonas aeruginosa (ΦKZ, 280.334 pb) y se ha demostrado que de los 371 genes predichos, 110 genes son "conferidos aptitud", identificando genes esenciales desconocidos, así como ∼261 genes no esenciales. [ 65 ]

Análisis cuantitativo de la esencialidad genética

En teoría, los genes esenciales son cualitativos. [ 1 ] Sin embargo, dependiendo del entorno circundante, ciertos mutantes de genes esenciales pueden mostrar funciones parciales, que pueden determinarse cuantitativamente en algunos estudios. Por ejemplo, la deleción de un gen en particular puede reducir la tasa de crecimiento (o la tasa de fertilidad u otras características) al 90 % del tipo silvestre . Si existen isoenzimas o vías alternativas para los genes esenciales, estos pueden eliminarse por completo. [ 1 ] Mediante la interferencia CRISPR , la expresión de los genes esenciales puede modularse o "ajustarse", lo que da lugar a relaciones cuantitativas (o continuas) entre el nivel de expresión génica y la magnitud del coste de aptitud exhibido por un mutante dado. [ 21 ]

letalidad sintética

Dos genes son letales sintéticos si ninguno de ellos es esencial, pero cuando ambos mutan, el doble mutante es letal. Algunos estudios han estimado que el número de genes letales sintéticos podría ser del orden del 45 % de todos los genes. [ 66 ] [ 67 ]

Genes condicionalmente esenciales

Representación esquemática de los genes (o proteínas) esenciales en la biosíntesis de lisina en diferentes bacterias . Una misma proteína puede ser esencial en una especie pero no en otra.

Muchos genes son esenciales solo bajo ciertas circunstancias. Por ejemplo, si se suministra el aminoácido lisina a una célula, cualquier gen necesario para su síntesis deja de ser esencial. Sin embargo, cuando no se suministra lisina, los genes que codifican las enzimas para su biosíntesis se vuelven esenciales, ya que la síntesis de proteínas es imposible sin ella. [ 5 ]

Streptococcus pneumoniae parece requerir 147 genes para crecer y sobrevivir en la saliva , [ 68 ] más que los 113-133 que se han encontrado en estudios anteriores.

La eliminación de un gen puede provocar la muerte celular o el bloqueo de la división celular . Si bien este último caso puede implicar la "supervivencia" durante un tiempo, sin división celular la célula puede morir finalmente. De manera similar, en lugar de una división celular bloqueada, una célula puede presentar un crecimiento o metabolismo reducido , que varía desde casi indetectable hasta prácticamente normal. Por lo tanto, existe un gradiente desde "esencial" hasta completamente no esencial, dependiendo de la condición. Algunos autores han distinguido entre genes " esenciales para la supervivencia " y genes " esenciales para la aptitud ". [ 5 ]

El papel del trasfondo genético . Al igual que las condiciones ambientales, el trasfondo genético puede determinar la esencialidad de un gen: un gen puede ser esencial en un individuo pero no en otro, según su trasfondo genético. Las duplicaciones genéticas son una posible explicación (véase más adelante).

Dependencia metabólica . Los genes implicados en ciertas vías biosintéticas, como la síntesis de aminoácidos , pueden volverse no esenciales si uno o más aminoácidos son suministrados por el medio de cultivo [ 1 ] o por otro organismo. [ 69 ] Esta es la razón principal por la que muchos parásitos (p. ej., Cryptosporidium hominis ) [ 70 ] o bacterias endosimbióticas perdieron muchos genes (p. ej., Chlamydia ). Dichos genes pueden ser esenciales, pero solo están presentes en el organismo huésped. Por ejemplo, Chlamydia trachomatis no puede sintetizar nucleótidos de purina y pirimidina de novo , por lo que estas bacterias dependen de los genes biosintéticos de nucleótidos del huésped. [ 71 ]

Otro tipo de dependencia metabólica, no relacionada con las interacciones entre especies, se observa cuando las bacterias se cultivan bajo condiciones nutricionales específicas . Por ejemplo, más de 100 genes se vuelven esenciales cuando Escherichia coli se cultiva en medios con nutrientes limitados. Específicamente, la isocitrato deshidrogenasa (icd) y la citrato sintasa (gltA) son dos enzimas que forman parte del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) . Ambos genes son esenciales en el medio mínimo M9 (que proporciona solo los nutrientes más básicos). Sin embargo, cuando el medio se suplementa con 2-oxoglutarato o glutamato , estos genes dejan de ser esenciales. [ 72 ]

Duplicaciones genéticas y vías metabólicas alternativas

Muchos genes se duplican dentro de un genoma y muchos organismos tienen diferentes vías metabólicas (vías metabólicas alternativas [ 1 ] ) para sintetizar los mismos productos. Estas duplicaciones ( parálogos ) y vías metabólicas alternativas a menudo hacen que los genes esenciales dejen de serlo, ya que el duplicado puede reemplazar a la copia original. Por ejemplo, el gen que codifica la enzima aspartoquinasa es esencial en E. coli . En cambio, el genoma de Bacillus subtilis contiene tres copias de este gen, ninguna de las cuales es esencial por sí sola. Sin embargo, una triple deleción de los tres genes es letal. En estos casos, la esencialidad de un gen o un grupo de parálogos a menudo se puede predecir basándose en la esencialidad de un único gen esencial en una especie diferente. En la levadura, pocos genes esenciales se duplican dentro del genoma: el 8,5 % de los genes no esenciales, pero solo el 1 % de los genes esenciales tienen un homólogo en el genoma de la levadura. [ 60 ]

En el gusano C. elegans , los genes no esenciales están altamente sobrerrepresentados entre las duplicaciones, posiblemente porque la duplicación de genes esenciales causa la sobreexpresión de estos genes. Woods et al. descubrieron que los genes no esenciales se duplican (fijan) y se pierden con mayor frecuencia que los genes esenciales. Por el contrario, los genes esenciales se duplican con menos frecuencia, pero una vez duplicados con éxito, se mantienen durante períodos más prolongados. [ 73 ]

Conservación

Conservación de genes esenciales en bacterias , adaptado de [ 74 ]

En las bacterias , los genes esenciales parecen estar más conservados que los genes no esenciales [ 75 ] , pero la correlación no es muy fuerte. Por ejemplo, solo el 34% de los genes esenciales de B. subtilis tienen ortólogos fiables en todos los Bacillota y el 61% de los genes esenciales de E. coli tienen ortólogos fiables en todas las Gammaproteobacterias . [ 74 ] Fang et al. (2005) definieron los genes persistentes como los genes presentes en más del 85% de los genomas del clado. [ 74 ] Encontraron 475 y 611 de dichos genes para B. subtilis y E. coli , respectivamente. Además, clasificaron los genes en cinco clases según su persistencia y esencialidad: genes persistentes, genes esenciales, genes persistentes no esenciales (PNE) (276 en B. subtilis , 409 en E. coli ), genes esenciales no persistentes (ENP) (73 en B. subtilis , 33 en E. coli ) y genes no persistentes no esenciales (NPNE) (3558 en B. subtilis , 3525 en E. coli ). Fang et al. encontraron 257 genes persistentes, que existen tanto en B. subtilis (para Bacillota) como en E. coli (para Gamma-proteobacteria). Entre estos, 144 (respectivamente 139) fueron identificados previamente como esenciales en B. subtilis (respectivamente E. coli ) y 25 (respectivamente 18) de los 257 genes no están presentes en los 475 genes persistentes de B. subtilis (respectivamente 611 E. coli) . Todos los demás miembros del grupo son genes PNE. [ 74 ]

En eucariotas , el 83% de los ortólogos uno a uno entre Schizosaccharomyces pombe y Saccharomyces cerevisiae conservan su esencialidad; es decir, no son esenciales en ambas especies o son esenciales en ambas. El 17% restante de los genes no son esenciales en una especie y sí lo son en la otra. [ 76 ] Esto es bastante notable, dado que S. pombe está separada de S. cerevisiae por aproximadamente 400 millones de años de evolución. [ 77 ]

En general, los genes altamente conservados y, por lo tanto, más antiguos (es decir, genes con un origen filogenético más temprano) tienen más probabilidades de ser esenciales que los genes más jóvenes, incluso si se han duplicado. [ 78 ]

Estudiar

El estudio experimental de genes esenciales se ve limitado por el hecho de que, por definición, la inactivación de un gen esencial es letal para el organismo. Por lo tanto, no se pueden simplemente eliminar o mutar para analizar los fenotipos resultantes (una técnica común en genética ).

Sin embargo, existen algunas circunstancias en las que se pueden manipular genes esenciales. En organismos diploides , puede ser suficiente con una sola copia funcional de algunos genes esenciales ( haplosuficiencia ), y el heterocigoto presenta un fenotipo instructivo. Algunos genes esenciales pueden tolerar mutaciones perjudiciales, pero no totalmente letales, ya que no anulan por completo la función del gen.

El análisis computacional puede revelar muchas propiedades de las proteínas sin necesidad de analizarlas experimentalmente, por ejemplo, mediante el estudio de proteínas homólogas , su función, estructura, etc. (véase también más adelante, Predicción de genes esenciales ). Los productos de los genes esenciales también pueden estudiarse cuando se expresan en otros organismos o cuando se purifican y se estudian in vitro .

Los genes condicionalmente esenciales son más fáciles de estudiar. Se han identificado variantes sensibles a la temperatura de genes esenciales que codifican productos que pierden su función a altas temperaturas y, por lo tanto, solo muestran un fenotipo a temperaturas elevadas. [ 79 ]

Reproducibilidad

Si se repiten los análisis de genes esenciales en laboratorios independientes, a menudo se obtienen listas de genes diferentes. Por ejemplo, los análisis en E. coli han arrojado entre ~300 y ~600 genes esenciales (véase la Tabla 1 ). Estas diferencias son aún más pronunciadas cuando se utilizan distintas cepas bacterianas (véase la Figura 2 ). Una explicación común es que las condiciones experimentales son diferentes o que la naturaleza de la mutación puede ser diferente (por ejemplo, una deleción completa del gen frente a un mutante por transposón). [ 5 ] Los análisis de transposones, en particular, son difíciles de reproducir, dado que un transposón puede insertarse en muchas posiciones dentro de un gen. Las inserciones hacia el extremo 3' de un gen esencial pueden no tener un fenotipo letal (o ningún fenotipo en absoluto) y, por lo tanto, pueden no ser reconocidas como tales. Esto puede conducir a anotaciones erróneas (en este caso: falsos negativos). [ 80 ]

Comparación de los cribados CRISPR /Cas9 y RNAi . Los cribados para identificar genes esenciales en la línea celular de leucemia mieloide crónica humana K562 con estos dos métodos mostraron una superposición limitada. Con una tasa de falsos positivos del 10 %, se identificaron aproximadamente 4500 genes en el cribado Cas9 frente a aproximadamente 3100 en el cribado shRNA , con solo unos 1200 genes identificados en ambos. [ 81 ]

Genes esenciales diferentes en diferentes organismos

Diferentes organismos pueden tener diferentes genes esenciales. Por ejemplo, Bacillus subtilis tiene 271 genes esenciales. [ 22 ] Aproximadamente la mitad (150) de los genes ortólogos en E. coli también son esenciales. Otros 67 genes que son esenciales en E. coli no son esenciales en B. subtilis , mientras que 86 genes esenciales de E. coli no tienen ortólogos en B. subtilis . [ 26 ] En Mycoplasma genitalium, al menos 18 genes son esenciales que no son esenciales en M. bovis. [ 82 ] Muchos de estos diferentes genes esenciales son causados ​​por parálogos o vías metabólicas alternativas. [ 1 ]

Estos diferentes genes esenciales en las bacterias pueden utilizarse para desarrollar terapias antibacterianas dirigidas contra ciertos patógenos específicos para reducir la resistencia a los antibióticos en la era del microbioma. [ 83 ] Stone et al (2015) han utilizado la diferencia en los genes esenciales en las bacterias para desarrollar fármacos selectivos contra el patógeno oral Porphyromonas gingivalis , en lugar de la bacteria beneficiosa Streptococcus sanguis . [ 84 ]

Predicción

Los genes esenciales pueden predecirse computacionalmente. Sin embargo, la mayoría de los métodos utilizan datos experimentales ("conjuntos de entrenamiento") en cierta medida. Chen et al. [ 85 ] determinaron cuatro criterios para seleccionar conjuntos de entrenamiento para dichas predicciones: (1) los genes esenciales en el conjunto de entrenamiento seleccionado deben ser fiables; (2) las condiciones de crecimiento en las que se definen los genes esenciales deben ser consistentes en los conjuntos de entrenamiento y predicción; (3) las especies utilizadas como conjunto de entrenamiento deben estar estrechamente relacionadas con el organismo objetivo; y (4) los organismos utilizados como conjuntos de entrenamiento y predicción deben exhibir fenotipos o estilos de vida similares. También encontraron que el tamaño del conjunto de entrenamiento debe ser al menos el 10 % del total de genes para obtener predicciones precisas. Algunos enfoques para predecir genes esenciales son:

Genómica comparativa . Poco después de que se dispusierade los primeros genomas (de Haemophilus influenzae y Mycoplasma genitalium ), Mushegian et al. [ 86 ] intentaron predecir el número de genes esenciales basándose en los genes comunes de estas dos especies. Se supuso que solo los genes esenciales deberían conservarse a lo largo de la gran distancia evolutiva que separaba a las dos bacterias. Este estudio identificó aproximadamente 250 genes esenciales candidatos. [ 86 ] A medida que se disponía de más genomas, el número de genes esenciales predichos seguía disminuyendo porque más genomas compartían cada vez menos genes. En consecuencia, se concluyó que el núcleo conservado universal consta de menos de 40 genes. [ 87 ] [ 88 ] Sin embargo, este conjunto de genes conservados no es idéntico al conjunto de genes esenciales, ya que diferentes especies dependen de diferentes genes esenciales.

Se ha utilizado un enfoque similar para inferir genes esenciales a partir del pan-genoma de especies de Brucella . Se utilizaron 42 genomas completos de Brucella y un total de 132.143 genes codificadores de proteínas para predecir 1252 genes esenciales potenciales, derivados del genoma central mediante comparación con una base de datos de genes esenciales de procariotas . [ 89 ]

Análisis de redes . Tras la publicación de las primeras redes de interacción de proteínas de levadura , [ 90 ] se descubrió que las proteínas altamente conectadas (por ejemplo, mediante interacciones proteína-proteína ) tienen mayor probabilidad de ser esenciales. [ 91 ] Sin embargo, las proteínas altamente conectadas podrían ser artefactos experimentales y la alta conectividad podría representar pleiotropía en lugar de esencialidad. [ 92 ] No obstante, los métodos de redes se han mejorado mediante la adición de otros criterios y, por lo tanto, tienen cierto valor en la predicción de genes esenciales. [ 93 ]

Aprendizaje automático . Hua et al. utilizaron aprendizaje automático para predecir genes esenciales en 25 especies bacterianas . [ 94 ]

Índice de Hurst . Liu et al. (2015) [ 95 ] utilizaron el exponente de Hurst , un parámetro característico para describir la correlación de largo alcance en el ADN para predecir genes esenciales. En 31 de 33 genomas bacterianos, los niveles de significancia de los exponentes de Hurst de los genes esenciales fueron significativamente más altos que para el conjunto completo de genes correspondiente, mientras que los niveles de significancia de los exponentes de Hurst de los genes no esenciales permanecieron sin cambios o aumentaron solo ligeramente.

Genomas mínimos . También se pensó que los genes esenciales podrían inferirse a partir de genomas mínimos que supuestamente contienen solo genes esenciales. El problema aquí es que los genomas más pequeños pertenecen a especies parásitas (o simbióticas) que pueden sobrevivir con un conjunto reducido de genes ya que obtienen muchos nutrientes de sus huéspedes. Por ejemplo, uno de los genomas más pequeños es el de Hodgkinia cicadicola , un simbionte de las cigarras, que contiene solo 144 Kb de ADN que codifican solo 188 genes. [ 96 ] Al igual que otros simbiontes, Hodgkinia recibe muchos de sus nutrientes de su huésped, por lo que sus genes no necesitan ser esenciales.

Modelado metabólico . Los genes esenciales también pueden predecirse en genomas completamente secuenciados mediante reconstrucción metabólica , es decir, reconstruyendo el metabolismo completo a partir del contenido genético e identificando aquellos genes y vías que se han encontrado esenciales en otras especies. Sin embargo, este método puede verse comprometido por proteínas de función desconocida. Además, muchos organismos tienen vías alternativas o de respaldo que deben tenerse en cuenta (véase la figura 1). Basler (2015) también utilizó el modelado metabólico para desarrollar un método para predecir genes metabólicos esenciales. [ 97 ] El análisis de balance de flujo , un método de modelado metabólico, se ha utilizado recientemente para predecir genes esenciales en el metabolismo del carcinoma de células renales de células claras. [ 98 ]

Genes de función desconocida . Sorprendentemente, un número significativo de genes esenciales no tiene una función conocida. Por ejemplo, entre los 385 candidatos esenciales en M. genitalium , no se pudo atribuir ninguna función a 95 genes [ 7 ], aunque este número se había reducido a 75 en 2011. [ 88 ] La mayoría de los genes esenciales de función desconocida tienen funciones biológicas potenciales relacionadas con una de las tres funciones fundamentales. [ 1 ]

ZUPLS . Song et al. presentaron un método novedoso para predecir genes esenciales que solo utiliza la curva Z y otras características basadas en la secuencia. [ 99 ] Dichas características se pueden calcular fácilmente a partir de las secuencias de ADN/aminoácidos. Sin embargo, la fiabilidad de este método sigue siendo algo incierta.

Servidores de predicción de genes esenciales . Guo et al. (2015) desarrollaron tres servicios en línea para predecir genes esenciales en genomas bacterianos. Estas herramientas de libre acceso son aplicables a secuencias de genes individuales sin funciones anotadas, genes individuales con nombres definidos y genomas completos de cepas bacterianas. [ 100 ] Kong et al. (2019) desarrollaron la base de datos ePath , que puede utilizarse para buscar en más de 4000 especies bacterianas para predecir genes esenciales. [ 43 ]

Dominios proteicos esenciales

Aunque la mayoría de los genes esenciales codifican proteínas, muchas proteínas esenciales constan de un solo dominio. Este hecho se ha utilizado para identificar dominios proteicos esenciales. Goodacre et al. han identificado cientos de dominios esenciales de función desconocida (eDUF). [ 101 ] Lu et al. [ 102 ] presentaron un enfoque similar e identificaron 3450 dominios que son esenciales en al menos una especie microbiana.

Véase también

Referencias

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  • Base de datos de genes esenciales
  • OGEE: Base de datos de esencialidad en línea
  • Base de datos EGGS (Genes Esenciales a Escala Genómica)
  • Base de datos ePath (genes esenciales en la vía metabólica)
  • Genes esenciales en E. coli (EcoliWiki )
  • Genes esenciales en E. coli (Ecogene)
  • Genes esenciales de Benjamin Lewin , archivado el 21/11/2016 en Wayback Machine (libro de texto), Pearson/Prentice-Hall .