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Separasa

La separasa , también conocida como separina , es una proteasa de cisteína responsable de desencadenar la anafase mediante la hidrólisis de la cohesina , la proteína encargada d...

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La separasa , también conocida como separina , es una proteasa de cisteína responsable de desencadenar la anafase mediante la hidrólisis de la cohesina , la proteína encargada de unir las cromátidas hermanas durante la fase inicial de la anafase . [ 5 ] En humanos, la separina está codificada por el gen ESPL1 . [ 6 ]

Historia

En S. cerevisiae , la separasa está codificada por el gen esp1 . Esp1 fue descubierto por Kim Nasmyth y colaboradores en 1998. [ 7 ] [ 8 ] En 2021, científicos de la Universidad de Ginebra determinaron las estructuras de la separasa humana en complejo con securina o CDK1-ciclina B1-CKS1 mediante crio-EM. [ 9 ]

Función

Yeast cohesin complex
El complejo de cohesina de la levadura consta de proteínas especializadas, incluida Scc1. [ 10 ]

La cohesión estable entre las cromátidas hermanas antes de la anafase y su separación oportuna durante la misma son cruciales para la división celular y la herencia cromosómica. En los vertebrados, la cohesión de las cromátidas hermanas se libera en dos pasos mediante mecanismos distintos. El primer paso implica la fosforilación de STAG1 o STAG2 en el complejo de cohesina. El segundo paso implica la escisión de la subunidad de cohesina SCC1 ( RAD21 ) por la separasa, lo que inicia la separación final de las cromátidas hermanas. [ 11 ]

En S. cerevisiae , Esp1 está codificado por ESP1 y regulado por la securina Pds1 . Las dos cromátidas hermanas se mantienen unidas inicialmente por el complejo de cohesina hasta el inicio de la anafase, momento en el que el huso mitótico las separa, dejando a cada una de las dos células hijas con un número equivalente de cromátidas hermanas. Las proteínas que unen las cromátidas hermanas, impidiendo su separación prematura, pertenecen a la familia de proteínas de la cohesina . Una de estas proteínas de la cohesina, crucial para la cohesión de las cromátidas hermanas, es Scc1. Esp1 es una proteína separasa que escinde la subunidad de cohesina Scc1 (RAD21), permitiendo la separación de las cromátidas hermanas al inicio de la anafase durante la mitosis . [ 8 ]

Regulación

Diagrama de red con bucles de retroalimentación para generar una activación tipo interruptor de la anafase. [ 12 ]

Cuando la célula no se divide, la separasa no puede escindir la cohesina debido a su asociación con la securina o a la fosforilación de un residuo de serina específico en la separasa por el complejo ciclina-CDK . La fosforilación de la separasa conduce a una asociación estable con CDK1-ciclina B1. La unión de la securina o de CDK1-ciclina B es mutuamente excluyente. En ambos complejos, la separasa es inhibida por motivos de pseudosustrato que bloquean la unión del sustrato en el sitio catalítico y en sitios de acoplamiento cercanos. Sin embargo, mientras que la securina contiene sus propios motivos de pseudosustrato para ocluir la unión del sustrato, el complejo CDK1-ciclina B inhibe la separasa rigidizando los motivos de pseudosustrato de los bucles flexibles de la propia separasa, lo que conduce a una autoinhibición de la actividad proteolítica de la separasa. [ 9 ] La regulación a través de estos socios de unión distintos proporciona dos niveles de regulación negativa para prevenir la escisión inapropiada de la cohesina. Cabe destacar que la separasa no puede funcionar sin la formación previa del complejo securina-separasa en la mayoría de los organismos. Esto se debe a que la securina ayuda a plegar correctamente la separasa en su conformación funcional. Sin embargo, la levadura no parece requerir securina para formar una separasa funcional, ya que la anafase ocurre en la levadura incluso con una deleción de securina. [ 10 ]

Al recibir la señal para la anafase, la securina se ubiquitina e hidroliza, liberando la separasa para su desfosforilación por el complejo APC -Cdc20. La separasa activa puede entonces escindir Scc1 para liberar las cromátidas hermanas.

La separasa inicia la activación de Cdc14 en la anafase temprana [ 13 ] y se ha descubierto que Cdc14 desfosforila la securina, aumentando así su eficiencia como sustrato para la degradación. La presencia de este bucle de retroalimentación positiva ofrece un mecanismo potencial para que la anafase tenga un comportamiento más similar al de un interruptor. [ 12 ]

network diagram
Figura 4: Diagrama de red potencial que involucra a la securina y la separasa para generar una activación tipo interruptor de la anafase.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000135476 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000058290 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑"ESPL1 - Separin - Homo sapiens (Human) - ESPL1 gene & protein". Uniprot.org. 2010-10-05. Retrieved 2016-05-14.
  6. ↑Nagase T, Seki N, Ishikawa K, Tanaka A, Nomura N (February 1996). "Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. V. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0161-KIAA0200) deduced by analysis of cDNA clones from human cell line KG-1". DNA Research. 3 (1): 17–24. doi:10.1093/dnares/3.1.17. PMID 8724849.
  7. ↑Ciosk R, Zachariae W, Michaelis C, Shevchenko A, Mann M, Nasmyth K (June 1998). "An ESP1/PDS1 complex regulates loss of sister chromatid cohesion at the metaphase to anaphase transition in yeast". Cell. 93 (6): 1067–1076. doi:10.1016/S0092-8674(00)81211-8. PMID 9635435. S2CID 9951929.
  8. 12Uhlmann F, Lottspeich F, Nasmyth K (July 1999). "Sister-chromatid separation at anaphase onset is promoted by cleavage of the cohesin subunit Scc1". Nature. 400 (6739): 37–42. Bibcode:1999Natur.400...37U. doi:10.1038/21831. PMID 10403247. S2CID 4354549.
  9. 12Yu J, Raia P, Ghent CM, Raisch T, Sadian Y, Cavadini S, et al. (August 2021). "Structural basis of human separase regulation by securin and CDK1-cyclin B1". Nature. 596 (7870): 138–142. Bibcode:2021Natur.596..138Y. doi:10.1038/s41586-021-03764-0. PMC 8482764. PMID 34290405. S2CID 236174130.
  10. 12Morgan DO (2007). The cell cycle: principles of control. London: Published by New Science Press in association with Oxford University Press. ISBN 978-0-87893-508-6.
  11. ↑ Sun Y, Kucej M, Fan HY, Yu H, Sun QY, Zou H (abril de 2009). "La separasa se recluta en los cromosomas mitóticos para disolver la cohesión de las cromátidas hermanas de manera dependiente del ADN" . Cell . 137 (1): 123–132 . doi : 10.1016/j.cell.2009.01.040 . PMC 2673135. PMID 19345191 .  
  12. 1 2 Holt LJ, Krutchinsky AN, Morgan DO (julio de 2008). " La retroalimentación positiva agudiza el cambio de anafase" . Nature . 454 (7202): 353–357 . Bibcode : 2008Natur.454..353H . doi : 10.1038/nature07050 . PMC 2636747. PMID 18552837 .  
  13. ↑ Stegmeier F, Visintin R, Amon A (enero de 2002). "La separasa, la polo quinasa, la proteína del cinetocoro Slk19 y Spo12 funcionan en una red que controla la localización de Cdc14 durante la anafase temprana" . Cell . 108 ( 2): 207–220 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00618-9 . PMID 11832211. S2CID 2408261 .  

Lecturas adicionales

  • McGrew JT, Goetsch L, Byers B, Baum P (diciembre de 1992). "Requisito de ESP1 en la división nuclear de Saccharomyces cerevisiae" . Biología Molecular de la Célula . 3 (12): 1443– 1454. doi : 10.1091/mbc.3.12.1443 . PMC 275712. PMID 1493337 .  
  • Ciosk R, Zachariae W, Michaelis C, Shevchenko A, Mann M, Nasmyth K (junio de 1998). "Un complejo ESP1/PDS1 regula la pérdida de cohesión de cromátidas hermanas en la transición de metafase a anafase en levaduras" . Cell . 93 ( 6): 1067–1076 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81211-8 . PMID 9635435. S2CID 9951929 .  
  • Jensen S, Segal M, Clarke DJ, Reed SI (January 2001). "A novel role of the budding yeast separin Esp1 in anaphase spindle elongation: evidence that proper spindle association of Esp1 is regulated by Pds1". The Journal of Cell Biology. 152 (1): 27–40. doi:10.1083/jcb.152.1.27. PMC 2193664. PMID 11149918.
  • Kumar P, Cheng H, Paudyal S, Nakamura LV, Zhang N, Li JT, et al. (September 2020). "Haploinsufficiency of cohesin protease, Separase, promotes regeneration of hematopoietic stem cells in mice". Stem Cells. 38 (12): 1624–1636. doi:10.1002/stem.3280. PMID 32997844. S2CID 222147920.
  • separase at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
  • https://web.archive.org/web/20041117073907/http://ncbi.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Nucleotide
  • Video by David Morgan explaining action of securin and separin (in MP4 format): http://media.hhmi.org/ibio/morgan/morgan_3.mp4
  • and in other formats:

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