Terapia de reemplazo enzimático

La terapia de reemplazo enzimático ( TRE ) es un tratamiento médico que reemplaza una enzima deficiente o ausente en el organismo. ^{[ 1 ]} Por lo general, esto se realiza administrando al paciente una infusión intravenosa (IV) de una solución que contiene la enzima. ^{[ 1 ]}

La terapia de reemplazo enzimático (TRE) está disponible para algunas enfermedades de almacenamiento lisosomal: enfermedad de Gaucher , enfermedad de Fabry , MPS I , MPS II (síndrome de Hunter) , MPS VI y enfermedad de Pompe . ^{[ 1 ]} La TRE no corrige el defecto genético subyacente, sino que aumenta la concentración de la enzima que le falta al paciente. ^{[ 1 ]} La TRE también se ha utilizado para tratar a pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) resultante de una deficiencia de adenosina desaminasa ( ADA-IDCG ). ^{[ 2 ]}

Otras opciones de tratamiento para pacientes con deficiencias enzimáticas o proteicas incluyen la terapia de reducción de sustrato , la terapia génica y el trasplante de células madre derivadas de la médula ósea . ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]}

La ERT fue desarrollada en 1964 por Christian de Duve y Roscoe Brady . ^{[ 1 ] [ 5 ]} El trabajo principal sobre este tema fue realizado en el Departamento de Fisiología de la Universidad de Alberta por Mark J. Poznansky y Damyanti Bhardwaj, donde se desarrolló un modelo para la terapia enzimática utilizando ratas. ^{[ 6 ]} La ERT no se utilizó en la práctica clínica hasta 1991, después de que la FDA otorgara la aprobación de medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher con alglucerasa . ^{[ 1 ]} Las ERT se fabricaron inicialmente aislando la enzima terapéutica de la placenta humana. ^{[ 1 ]} La FDA ha aprobado ERT que se derivan de otras células humanas, células animales (es decir, células de ovario de hámster chino o células CHO) y células vegetales. ^{[ 1 ]}

Las enfermedades de almacenamiento lisosomal son un grupo de enfermedades y una aplicación principal de la terapia de reemplazo enzimático (TRE). Los lisosomas son orgánulos celulares responsables del metabolismo de muchas macromoléculas y proteínas diferentes. ^{[ 7 ]} Utilizan enzimas para descomponer las macromoléculas , que se reciclan o se eliminan. ^{[ 7 ]} Hasta 2012, existían 50 enfermedades de almacenamiento lisosomal, y aún se siguen descubriendo más. ^{[ 8 ] [ 7 ]} Estos trastornos surgen debido a mutaciones genéticas que impiden la producción de ciertas enzimas utilizadas en los lisosomas. ^{[ 7 ]} La enzima faltante a menudo conduce a una acumulación del sustrato dentro del cuerpo. Esto puede resultar en una variedad de síntomas, muchos de los cuales son graves y pueden afectar el esqueleto, el cerebro, la piel, el corazón y el sistema nervioso central. ^{[ 8 ]} Se ha demostrado que aumentar la concentración de la enzima faltante dentro del cuerpo mejora los procesos metabólicos celulares normales del cuerpo y reduce la concentración de sustrato en el cuerpo. ^{[ 2 ]}

La terapia de reemplazo enzimático ( TRE) también ha tenido éxito en el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave causada por una deficiencia de adenosina desaminasa (ADA-SCID). ^{[ 9 ]} Esta es una enfermedad infantil mortal que requiere intervención médica temprana. ^{[ 9 ]} Cuando la enzima adenosina desaminasa es deficiente en el cuerpo, el resultado es una acumulación tóxica de metabolitos que afectan el desarrollo y la función de los linfocitos . ^{[ 9 ]} Muchos niños con deficiencia de ADA y SCID han sido tratados con la enzima adenosina desaminasa conjugada con polietilenglicol (PEG-ADA). Esta es una forma de TRE que ha dado como resultado vidas más saludables y prolongadas para los pacientes con ADA-SCID. ^{[ 9 ]}

La ERT se administra mediante infusión intravenosa. ^{[ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]} Por lo general, las infusiones se realizan cada semana o cada dos semanas. ^{[ 1 ]} Para algunos tipos de ERT, estas infusiones pueden realizarse con una frecuencia tan baja como cada cuatro semanas. ^{[ 1 ]}

La ERT no es una cura para las enfermedades de almacenamiento lisosomal y requiere infusiones intravenosas de por vida de la enzima terapéutica. ^{[ 10 ]} Este procedimiento es costoso; en Estados Unidos, puede costar más de $200,000 anuales. ^{[ 10 ]} Algunos estudios han reportado costos promedio aún mayores en ciertos entornos. Por ejemplo, alcanzando aproximadamente €369,000 por año para ciertas enfermedades de almacenamiento lisosomal en Alemania. ^{[ 11 ]} Además, el tratamiento requiere infusiones frecuentes que pueden durar varias horas y deben administrarse de forma regular, lo que puede generar cargas logísticas y de tiempo constantes para los pacientes. ^{[ 11 ]} La distribución de la enzima terapéutica en el cuerpo ( biodistribución ) después de estas infusiones intravenosas no es uniforme. ^{[ 10 ]} La enzima está menos disponible en ciertas áreas del cuerpo, como los huesos, los pulmones y el cerebro. Por esta razón, muchos síntomas de las enfermedades de almacenamiento lisosomal permanecen sin tratamiento con ERT, especialmente los síntomas neurológicos. ^{[ 10 ]} Además, la eficacia de la ERT a menudo se reduce debido a una respuesta inmune no deseada contra la enzima, lo que impide la función metabólica. ^{[ 10 ]}

La terapia de reducción de sustrato es otro método para tratar las enfermedades de almacenamiento lisosomal. ^{[ 10 ]} En este tratamiento, se inhibe la formación de los compuestos acumulados en el cuerpo de un paciente con una enfermedad de almacenamiento lisosomal. ^{[ 10 ]} Los compuestos acumulados son responsables de los síntomas de estos trastornos y se forman a través de una vía biológica de múltiples pasos. ^{[ 10 ]} La terapia de reducción de sustrato utiliza una molécula pequeña para interrumpir esta vía de múltiples pasos e inhibir la biosíntesis de estos compuestos. ^{[ 10 ]} Este tipo de tratamiento se toma por vía oral. ^{[ 10 ]} No induce una respuesta inmunitaria no deseada, y un solo tipo de molécula pequeña podría usarse para tratar muchas enfermedades de almacenamiento lisosomal. ^{[ 10 ]} La terapia de reducción de sustrato está aprobada por la FDA y existe al menos un tratamiento disponible en el mercado. ^{[ 10 ]}

La terapia génica tiene como objetivo reemplazar una proteína faltante en el cuerpo mediante el uso de vectores , generalmente vectores virales . ^{[ 12 ]} En la terapia génica, un gen que codifica una proteína específica se inserta en un vector. ^{[ 12 ]} El vector que contiene el gen terapéutico se inyecta en el paciente. ^{[ 12 ]} Una vez dentro del cuerpo, el vector introduce el gen terapéutico en las células del huésped, y la proteína codificada por el gen recién insertado es producida por las propias células del cuerpo. ^{[ 12 ]} Este tipo de terapia puede corregir la proteína/enzima faltante en pacientes con enfermedades de almacenamiento lisosomal. ^{[ 1 ]}

El trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH) es otro tratamiento para las enfermedades de almacenamiento lisosomal. ^{[ 13 ]} Las CMH se derivan de la médula ósea. ^{[ 14 ]} Estas células tienen la capacidad de madurar en los diversos tipos de células que componen la sangre, incluyendo glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos. ^{[ 14 ]} Los pacientes con deficiencias enzimáticas a menudo se someten a trasplantes de CMH en los que se inyectan CMH de un donante sano. Este tratamiento introduce CMH que producen regularmente la enzima deficiente, ya que tienen una función metabólica normal. ^{[ 13 ]} Este tratamiento se utiliza frecuentemente para tratar el sistema nervioso central de pacientes con algunas enfermedades de almacenamiento lisosomal. ^{[ 13 ]}

• terapia de reemplazo de proteínas

• "GAA: glucosidasa alfa, ácida" . NIH Genetics Home Reference . Gobierno de EE. UU.