Modos elementales

En bioquímica , los modos elementales ^{[ 1 ]} pueden considerarse patrones de flujo mínimos realizables a través de una red bioquímica que pueden mantener un estado estacionario . Esto significa que los modos elementales no pueden descomponerse en vías más simples. Todos los flujos posibles a través de una red pueden construirse a partir de combinaciones lineales de los modos elementales.

El conjunto de modos elementales para una red dada es único (salvo un factor de escala arbitrario). Dada la naturaleza fundamental de los modos elementales en relación con la unicidad y la no descomponibilidad, el término "ruta" puede definirse como un modo elemental. Cabe señalar que el conjunto de modos elementales cambiará a medida que cambie el conjunto de enzimas expresadas durante las transiciones de un estado celular a otro. Matemáticamente, el conjunto de modos elementales se define como el conjunto de vectores de flujo .${\displaystyle \mathbf {v} }$que satisfacen la condición de estado estacionario

${\displaystyle \mathbf {N} \ \mathbf {v} (\mathbf {x} ,\mathbf {p} )=0}$

dónde${\displaystyle \mathbf {N} }$es la matriz estequiométrica ,${\displaystyle \mathbf {v} }$es el vector de tasas ,${\displaystyle \mathbf {x} }$el vector de especies flotantes (o internas) en estado estacionario y${\displaystyle \mathbf {p} }$, el vector de parámetros del sistema .

Una condición importante es que la velocidad de cada reacción irreversible debe ser no negativa,${\displaystyle \mathbf {v} _ {irr}\geq 0.}$

Una definición más formal viene dada por: ^{[ 2 ]}

Un modo elemental,${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$, se define como un vector de flujos,${\displaystyle v_{1},v_{2},\ldots }$, de modo que se cumplan las tres condiciones enumeradas en los siguientes criterios.

1. El${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$El vector debe satisfacer:${\displaystyle \mathbf {N} \mathbf {v} _ {i}=0}$, es decir: la condición de estado estacionario.
2. Para todas las reacciones irreversibles:${\displaystyle v_{i}\geq 0}$Esto significa que todos los patrones de flujo deben utilizar reacciones que se desarrollen en su dirección más natural. Esto convierte la vía descrita por el modo elemental en una vía termodinámicamente factible.
3. El vector${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$debe ser elemental. Es decir, no debería ser posible generar${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$combinando otros dos vectores que satisfacen el primer y el segundo requisito utilizando el mismo conjunto de enzimas que aparecen como entradas distintas de cero en${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$. En otras palabras, no debería ser posible descomponer${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$en otras dos vías que pueden sostener un estado estacionario. Esto se llama elementalidad. Una prueba más formal es que el espacio nulo de la submatriz de${\displaystyle \mathbf {N} }$que solo involucra las reacciones de${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$es de dimensión uno y no tiene entradas cero. ^{[ 2 ]}

Consideremos una ruta ramificada simple con los tres pasos irreversibles. Dicha ruta admitirá dos modos elementales, que se indican con líneas de reacción gruesas (o rojas).

Porque ambos${\displaystyle v_{2}}$y${\displaystyle v_{3}}$son irreversibles, y un modo elemental que se encuentre en ambas reacciones no es posible ya que significaría que una de las reacciones va en contra de su dirección termodinámica. Cada modo en este sistema satisface las tres condiciones descritas anteriormente. La primera condición es el estado estacionario, es decir, para cada modo${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$, tiene que ser cierto que${\displaystyle \mathbf {N} \mathbf {v} _ {i}=0}$.

Algebraicamente, los dos modos vienen dados por:

${\displaystyle \mathbf {v} _{1}={\begin{bmatrix}1\\1\\0\end{bmatrix}}\quad \mathbf {v} _{2}={\begin{bmatrix}1\\0\\1\end{bmatrix}}}$

Al sustituir cada uno de estos vectores en${\displaystyle \mathbf {N} \mathbf {v} _ {i}=0}$Es fácil demostrar que se cumple la primera condición. Para la segunda condición, debemos asegurarnos de que todas las reacciones irreversibles tengan entradas positivas en los elementos correspondientes de los modos elementales. Dado que las tres reacciones en la rama son irreversibles y todas las entradas en los modos elementales son positivas, se cumple la segunda condición.

Finalmente, para satisfacer la tercera condición, debemos preguntarnos si podemos descomponer los dos modos elementales en otras trayectorias que permitan mantener un estado estacionario utilizando las mismas entradas no nulas del modo elemental. En este ejemplo, es imposible descomponer aún más los modos elementales sin alterar la capacidad de mantener un estado estacionario. Por lo tanto, al cumplirse las tres condiciones, podemos concluir que los dos vectores mostrados anteriormente son modos elementales.

Todos los flujos posibles a través de una red pueden construirse a partir de combinaciones lineales de los modos elementales, es decir:

${\displaystyle {\begin{aligned}\mathbf {v} &=\sum \lambda _ {i}\mathbf {v} _ {i}\\{\mbox{where}}&\\\lambda &\geq 0\\\end{aligned}}}$

de tal manera que se pueda describir todo el espacio de flujos a través de una red.${\displaystyle \lambda _{i}}$debe ser mayor o igual que cero para asegurar que los pasos irreversibles no se realicen inadvertidamente en la dirección inversa. Por ejemplo, el siguiente es un posible flujo en estado estacionario en la vía ramificada.

${\displaystyle v=2.5{\begin{bmatrix}1\\1\\0\end{bmatrix}}+0.5{\begin{bmatrix}1\\0\\1\end{bmatrix}}={\begin{bmatrix}3.0\\2.5\\0.5\end{bmatrix}}}$

Si uno de los pasos de salida en la vía ramificada simple se vuelve reversible, se dispone de un modo elemental adicional que representa el flujo entre las dos ramas de salida. Surge un modo adicional porque, con solo los dos primeros modos, es imposible representar un flujo entre las dos ramas debido al factor de escala,${\displaystyle \lambda _{i}}$, no puede ser negativo (lo cual sería necesario para invertir el flujo).

La página de Wikipedia sobre vías metabólicas define una vía metabólica como "una serie de reacciones químicas interconectadas que ocurren dentro de una célula". Esto significa que cualquier secuencia de reacciones puede denominarse vía metabólica. Sin embargo, a medida que se fue descubriendo el metabolismo, se asignaron etiquetas específicas a grupos de reacciones, como glucólisis , ciclo de Krebs o biosíntesis de serina . A menudo, la categorización se basaba en la química común o en la identificación de una entrada y una salida. Por ejemplo, la biosíntesis de serina comienza en el 3-fosfoglicerato y termina en la serina. Este es un método algo ad hoc para definir vías metabólicas, particularmente cuando estas son estructuras dinámicas que cambian como resultado de cambios ambientales en la expresión génica . Por ejemplo, el ciclo de Krebs a menudo no es cíclico como se representa en los libros de texto. En E. coli y otras bacterias, solo es cíclico durante el crecimiento aeróbico en acetato o ácidos grasos. ^{[ 3 ]} En cambio, en condiciones de anaerobiosis, sus enzimas funcionan como dos vías biosintéticas distintas que producen succinil-CoA y α-cetoglutarato.

Por lo tanto, se ha propuesto ^{[ 4 ]} definir una vía metabólica como un único modo elemental o una combinación de modos elementales. La ventaja adicional radica en que el conjunto de modos elementales es único e indivisible en vías más simples. Un único modo elemental puede considerarse, por consiguiente, una vía elemental. Cabe destacar que el conjunto de modos elementales cambia a medida que el conjunto de enzimas expresadas varía durante las transiciones entre los diferentes estados celulares.

Por lo tanto, los modos elementales proporcionan una definición inequívoca de una ruta.

La tercera condición se relaciona con la no descomponibilidad de un modo elemental y es en parte lo que hace que los modos elementales sean interesantes. Las otras dos características importantes, como se indicó anteriormente, son la unicidad de la trayectoria y la plausibilidad termodinámica. La descomposición implica que es posible representar un modo como una combinación de dos o más modos. Por ejemplo, un modo${\displaystyle \mathbf {e} _{1}}$podría estar compuesto por otros dos modos,${\displaystyle \mathbf {e} _{2}}$y${\displaystyle \mathbf {e} _{3}}$:

${\displaystyle \mathbf {e} _{1}=\lambda _{1}\mathbf {e} _{2}+\lambda _{2}\mathbf {e} _{3}}$

Si un modo puede descomponerse, ¿significa que no es un modo elemental? La tercera condición proporciona una regla para determinar si una descomposición implica que un modo dado es elemental o no. Si solo es posible descomponer un modo dado introduciendo enzimas que no se utilizan en él, entonces el modo es elemental. Es decir, ¿existe más de una forma de generar una vía metabólica (es decir, algo que pueda mantener un estado estacionario) con las enzimas que se utilizan actualmente en el modo? Si es así, entonces el modo no es elemental. Para ilustrar esta sutil condición, considérese la vía metabólica que se muestra a continuación.

Esta vía metabólica representa una versión estilizada de la glucólisis. Los pasos tres y seis son reversibles y corresponden a la triosa fosfato isomerasa y a la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa, respectivamente.

La red tiene cuatro modos de flujo elementales, que se muestran en la figura siguiente.

Los vectores de modo de flujo elemental se muestran a continuación:

${\displaystyle {\begin{array}{l}\qquad \ \mathbf {e} _{1}\quad \ \ \mathbf {e} _{2}\quad \mathbf {e} _{3}\quad \mathbf {e} _{4}\\{\begin{bmatrix}&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1\\&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1\\&{\phantom {-}}1&-1&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}0\\&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}0&{\fantasma {-}}2&{\fantasma {-}}1\\&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}2&{\phantom {-}}1\\&-1&{\phantom {-}}2&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}1\\\end{bmatrix}}\\\end{array}}}$

Nótese que es posible tener entradas negativas en el conjunto de modos elementales porque corresponderán a los pasos reversibles. Es interesante observar que el cuarto vector,${\displaystyle e_{4}=[1\ 1\ 0\ 1\ 1\ 1\ ]^{T}}$(dónde${\displaystyle T}$(representa la transpuesta) se puede formar a partir de la suma del primer y segundo vector. Esto sugiere que el cuarto vector no es un modo elemental.

${\displaystyle \mathbf {e} _{4}{\begin{bmatrix}{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\\end{bmatrix}}=\mathbf {e} _{1}{\begin{bmatrix}{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\-1{\phantom {-}}\\\end{bmatrix}}+\mathbf {e} _{2}{\begin{bmatrix}{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\-1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}2{\phantom {-}}\\\end{bmatrix}}}$

Sin embargo, esta descomposición solo funciona porque hemos introducido una nueva enzima,${\displaystyle E_{4}}$(triosa fosfato isomerasa) que no se utiliza en${\displaystyle \mathbf {e} _{4}}$. De hecho, es imposible descomponer${\displaystyle \mathbf {e} _{4}}$en vías que puedan mantener un estado estable con solo cinco pasos,${\displaystyle e_{1},e_{2},e_{4},e_{5}\ {\mbox{and}}\ e_{6}}$, utilizado en el modo elemental. Por lo tanto, concluimos que${\displaystyle \mathbf {e} _{4}}$es un modo elemental.

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