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Articulo de referencia

Elabela

ELABELA (ELA, Apela, Toddler) es un péptido hormonal que en humanos está codificado por el gen APELA . Elabela es uno de los dos ligandos endógenos del receptor APLNR acoplado a...

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ELABELA (ELA, Apela, Toddler) es un péptido hormonal que en humanos está codificado por el gen APELA . Elabela es uno de los dos ligandos endógenos del receptor APLNR acoplado a proteína G. [ 5 ]

Ela es secretada por ciertos tipos de células , incluidas las células madre embrionarias humanas . [ 6 ] Se expresa ampliamente en varios órganos en desarrollo, como el blastocisto , [ 7 ] la placenta , [ 8 ] el corazón, [ 9 ] el riñón , [ 10 ] el endotelio , y circula en el plasma humano .

Descubrimiento

Elabela es un micropéptido que fue identificado en 2013 por el equipo del profesor Bruno Reversade . [ 7 ]

Biosíntesis

El gen Elabela codifica una pre-proproteína de 54 aminoácidos, con un péptido señal en la región N-terminal . Tras su translocación al retículo endoplasmático y la escisión del péptido señal, la proproteína de 32 aminoácidos puede generar varios fragmentos activos. [ 11 ]

Funciones fisiológicas

Los sitios de expresión del receptor APLNR están vinculados a las diferentes funciones que desempeña Elabela en el organismo. A pesar de ello, Elabela es capaz de señalizar independientemente de APLNR en células madre embrionarias humanas [ 6 ] y en ciertas líneas celulares cancerosas, incluida OVISE. [ 12 ]

Pluripotencia embrionaria

La proteína Elabela es sintetizada, procesada y secretada por células madre embrionarias humanas no diferenciadas [ 7 ] pero no por células madre embrionarias de ratón. En humanos, está bajo la regulación directa de POU5F1 (también conocido como OCT4 ) y NANOG .

A través de la señalización autocrina y paracrina , la Elabela endógena activa la vía PI3K/AKT/mTOR para mantener la pluripotencia y la autorrenovación . [ 6 ]

Vascular

Elabela se expresa en los tejidos de la línea media (como la notocorda en el pez cebra y el tubo neural en los mamíferos) durante la organogénesis .

Allí actúa como quimioatrayente para los angioblastos que expresan APLNR en su superficie celular. [ 13 ] Esto participa en la formación de los vasos primarios y secundarios del sistema vascular. [ 14 ]

Cardíaco

El eje de señalización ELABELA-APLNR es necesario para la formación de los vasos coronarios del corazón en ratones a través de los progenitores del seno venoso. [ 15 ]

Preeclampsia

ELA es secretada al torrente sanguíneo por la placenta en desarrollo . Ratones preñados que carecen de Ela, [ 16 ] exhiben síntomas similares a la preeclampsia , caracterizados por proteinuria e hipertensión gestacional . [ 8 ]

La infusión de ELA exógena normaliza la presión arterial y previene el retraso del crecimiento intrauterino en cachorros nacidos de madres con deficiencia de Ela . El ELA aumenta la invasividad de las células similares al trofoblasto , lo que sugiere que podría mejorar el desarrollo placentario para prevenir la eclampsia . [ 17 ]

Terapéutica

Se han desarrollado varios miméticos de ELA con fines terapéuticos . Amgen ha creado un anticuerpo de camello [ 18 ] y un agonista de molécula pequeña [ 19 ] capaz de imitar la función de ELA hacia su receptor cognado APLNR.

Este último ha entrado en la fase 1 de ensayos clínicos para la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal aguda . Bristol Myers Squibb también ha creado su propio agonista de molécula pequeña de APLNR. [ 20 ]

Un artículo de opinión publicado en The Lancet en 2019 sugirió que ELABELA podría usarse para tratar la restricción del crecimiento intrauterino y la morbilidad materna relacionada con la eclampsia . [ 21 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000248329 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000079042 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Read C, Nyimanu D, Williams TL, Huggins DJ, Sulentic P, Macrae RG, et al. (octubre de 2019). Ohlstein EH (ed.). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. CVII. Estructura y farmacología del receptor de apelina con la recomendación de que Elabela/Toddler es un segundo ligando peptídico endógeno" . Pharmacological Reviews . 71 (4): 467– 502. doi : 10.1124/pr.119.017533 . PMC 6731456. PMID 31492821 .   
  6. 1 2 3 Ho L, Tan SY, Wee S, Wu Y, Tan SJ, Ramakrishna NB, et al. (octubre de 2015). "ELABELA es un factor de crecimiento endógeno que mantiene la autorrenovación de las células madre embrionarias humanas a través de la vía PI3K/AKT" . Cell Stem Cell . 17 (4): 435–47 . doi : 10.1016/j.stem.2015.08.010 . PMID 26387754 .  
  7. 1 2 3 Chng SC, Ho L, Tian J, Reversade B (diciembre de 2013). "ELABELA: una hormona esencial para las señales de desarrollo cardíaco a través del receptor de apelina" . Developmental Cell . 27 (6): 672–80 . doi : 10.1016/j.devcel.2013.11.002 . PMID 24316148 . 
  8. 1 2 Ho L, van Dijk M, Chye ST, Messerschmidt DM, Chng SC, Ong S, et al. (agosto de 2017). "La deficiencia de ELABELA promueve la preeclampsia y las malformaciones cardiovasculares en ratones" . Science . 357 ( 6352): 707– 713. Bibcode : 2017Sci...357..707H . doi : 10.1126/science.aam6607 . PMID 28663440. S2CID 3241807 .   
  9. ↑ Sharma B, Ho L, Ford GH, Chen HI, Goldstone AB, Woo YJ, et al. (septiembre de 2017). " Las células progenitoras alternativas compensan para reconstruir la vasculatura coronaria en corazones deficientes en Elabela y Apj" . Developmental Cell . 42 (6): 655–666.e3. doi : 10.1016/j.devcel.2017.08.008 . PMC 5895086. PMID 28890073 .   
  10. ↑ Xu C, Wang F, Chen Y, Xie S, Sng D, Reversade B, Yang T (mayo de 2020). " ELABELA antagoniza el sistema renina-angiotensina intrarrenal para reducir la presión arterial y protege contra la lesión renal" . American Journal of Physiology. Renal Physiology . 318 (5): F1122– F1135. doi : 10.1152/ajprenal.00606.2019 . PMC 7294342. PMID 32174138 .  
  11. ↑ Murza A, Sainsily X, Coquerel D, Côté J, Marx P, Besserer-Offroy É, et al. (abril de 2016). "Descubrimiento y relación estructura-actividad de un fragmento bioactivo de ELABELA que modula las funciones vasculares y cardíacas". Journal of Medicinal Chemistry . 59 (7): 2962–72 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01549 . PMID 26986036 .  
  12. ↑ Yi Y, Tsai SH, Cheng JC, Wang EY, Anglesio MS, Cochrane DR, et al. (diciembre de 2017). "APELA promueve el crecimiento tumoral y la migración celular en el cáncer de ovario de manera dependiente de p53". Oncología Ginecológica . 147 (3): 663– 671. doi : 10.1016/j.ygyno.2017.10.016 . PMID 29079036 .  
  13. ↑ Helker CS, Schuermann A, Pollmann C, Chng SC, Kiefer F, Reversade B, Herzog W (mayo de 2015). "El péptido hormonal Elabela guía a los angioblastos hacia la línea media durante la vasculogénesis" . eLife . 4 e06726. doi : 10.7554/eLife.06726 . PMC 4468421. PMID 26017639 .  
  14. ↑ Helker CS, Eberlein J, Wilhelm K, Sugino T, Malchow J, Schuermann A, et al. (septiembre de 2020). "La señalización de apelina impulsa a las células endoteliales vasculares hacia un estado proangiogénico" . eLife . 9 e55589. doi : 10.7554/eLife.55589 . PMC 7567607. PMID 32955436 .   
  15. ↑ Sharma, Bikram; Ho, Lena; Ford, Gretchen Hazel; Chen, Heidi I.; Goldstone, Andrew B.; Woo, Y. Joseph; Quertermous, Thomas; Reversade, Bruno; Red-Horse, Kristy (2017-09-25). "Células progenitoras alternativas compensan para reconstruir la vasculatura coronaria en corazones deficientes en Elabela y Apj" . Developmental Cell . 42 (6): 655–666.e3. doi : 10.1016/j.devcel.2017.08.008 . ISSN 1878-1551 . PMC 5895086. PMID 28890073 .   
  16. ↑ Papangeli I, Chun HJ (noviembre de 2017). "Una historia de dos ratones Elabela Null" . Trends in Endocrinology and Metabolism . 28 (11): 759– 760. doi : 10.1016/j.tem.2017.09.004 . PMC 5673578. PMID 28964631 .  
  17. ↑ Xu C (enero de 2021). " El Elabela en la hipertensión, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal y preeclampsia: una actualización". Journal of Hypertension . 39 (1): 12– 22. doi : 10.1097/HJH.0000000000002591 . PMID 32740407. S2CID 220944866 .  
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  19. ↑ Ason, Brandon; Chen, Yinhong; Guo, Qi; Hoagland, Kimberly M.; Chui, Ray W.; Fielden, Mark; Sutherland, Weston; Chen, Rhonda; Zhang, Ying; Mihardja, Shirley; Ma, Xiaochuan (23 de abril de 2020). "Respuesta cardiovascular a la activación de APJ por moléculas pequeñas" . JCI Insight . 5 (8). doi : 10.1172/jci.insight.132898 . ISSN 2379-3708 . PMC 7205427. PMID 32208384 .   
  20. ↑ Myers, Michael C.; Bilder, Donna M.; Cavallaro, Cullen L.; Chao, Hannguang J.; Su, Shun; Burford, Neil T.; Nayeem, Akbar; Wang, Tao; Yan, Mujing; Langish, Robert A.; Dabros, Marta (2020-04-01). "Descubrimiento y SAR de aril hidroxi pirimidinonas como potentes agonistas de moléculas pequeñas del GPCR APJ". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 30 (7) 126955. doi : 10.1016/j.bmcl.2020.126955 . ISSN 1464-3405 . PMID 32035698 . S2CID 211071546 .   
  21. ↑ Hassan, Sonia S.; Gomez-Lopez, Nardhy (2019-07-06). "Reducción de la mortalidad materna: ¿puede elabela ayudar en esta lucha?". Lancet . 394 (10192): 8– 9. doi : 10.1016/S0140-6736(19)30543-4 . ISSN 1474-547X . PMID 31282362 . S2CID 195829649 .   
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