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ERCC4

ERCC4 es una proteína denominada endonucleasa de reparación del ADN XPF que en humanos está codificada por el gen ERCC4 . Junto con ERCC1 , ERCC4 forma el complejo enzimático ER...

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ERCC4 es una proteína denominada endonucleasa de reparación del ADN XPF que en humanos está codificada por el gen ERCC4 . Junto con ERCC1 , ERCC4 forma el complejo enzimático ERCC1-XPF que participa en la reparación y recombinación del ADN . [ 5 ] [ 6 ]

La enzima nucleasa ERCC1-XPF corta estructuras específicas del ADN. Muchos aspectos de estos dos productos génicos se describen aquí conjuntamente, ya que colaboran en la reparación del ADN. La nucleasa ERCC1-XPF desempeña un papel esencial en la vía de reparación por escisión de nucleótidos del ADN (NER). Además, la nucleasa ERCC1-XPF interviene en la reparación de roturas de doble cadena del ADN y en la reparación de daños por entrecruzamiento que unen de forma perjudicial las dos hebras de ADN.

Las células con mutaciones inactivadoras en ERCC4 son más sensibles que las normales a ciertos agentes que dañan el ADN, incluyendo la radiación ultravioleta y los químicos que causan entrecruzamiento entre las hebras de ADN. Los ratones modificados genéticamente con mutaciones inactivadoras en ERCC4 también tienen defectos en la reparación del ADN, acompañados de cambios fisiológicos inducidos por estrés metabólico que resultan en envejecimiento prematuro. [ 7 ] La eliminación completa de ERCC4 es incompatible con la viabilidad de los ratones, y no se han encontrado individuos humanos con eliminación completa (homocigótica) de ERCC4 . Raros individuos en la población humana albergan mutaciones hereditarias que afectan la función de ERCC4 . Cuando los genes normales están ausentes, estas mutaciones pueden conducir a síndromes humanos, incluyendo xeroderma pigmentoso , síndrome de Cockayne y anemia de Fanconi .

ERCC1 y ERCC4 son los nombres de los genes humanos, y Ercc1 y Ercc4 son los nombres análogos de los genes de mamíferos. Genes similares con funciones similares se encuentran en todos los organismos eucariotas.

Gene

El gen humano ERCC4 puede corregir el defecto de reparación del ADN en líneas celulares mutantes específicas sensibles a la luz ultravioleta (UV) derivadas de células de ovario de hámster chino. [ 8 ] Se han aislado múltiples grupos de complementación independientes de células de ovario de hámster chino (CHO), [ 9 ] y este gen restauró la resistencia a la luz UV en las células del grupo de complementación 4. Como reflejo de este método de complementación genética entre especies, el gen se denominó "Excision repair cross-complementing 4" [ 10 ].

El gen humano ERCC4 codifica la proteína XPF, compuesta por 916 aminoácidos y con una masa molecular de aproximadamente 104.000 daltons.

En otros genomas eucariotas se encuentran genes similares a ERCC4 con funciones equivalentes (ortólogos). Algunos de los ortólogos genéticos más estudiados incluyen RAD1 en la levadura Saccharomyces cerevisiae y rad16+ en la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe .

Proteína

Figura 1: Diagrama de XPF que muestra un dominio helicasa inactivo, un dominio nucleasa y un dominio hélice-horquilla-hélice.

Una molécula de ERCC1 y una molécula de XPF se unen, formando un heterodímero ERCC1-XPF, que es la forma nucleasa activa de la enzima. En el heterodímero ERCC1-XPF, ERCC1 media las interacciones ADN-proteína y proteína-proteína. XPF proporciona el sitio activo de la endonucleasa y participa en la unión al ADN y en interacciones proteína-proteína adicionales. [ 8 ]

La proteína ERCC4/XPF consta de dos áreas conservadas separadas por una región menos conservada en el medio. El área N-terminal tiene homología con varios dominios conservados de helicasas de ADN pertenecientes a la superfamilia II, aunque XPF no es una helicasa de ADN. [ 11 ] La región C-terminal de XPF incluye los residuos del sitio activo para la actividad nucleasa. [ 12 ] (Figura 1) .

La mayor parte de la proteína ERCC1 está relacionada a nivel de secuencia con el extremo C de la proteína XPF, [ 13 ] pero no hay residuos en el dominio nucleasa. Un dominio de unión al ADN "hélice-horquilla-hélice" en el extremo C de cada proteína.

Por su similitud en la secuencia primaria y la estructura proteica, la nucleasa ERCC1-XPF pertenece a una familia más amplia de nucleasas de ADN específicas de estructura que constan de dos subunidades. Entre estas nucleasas se encuentra, por ejemplo, la nucleasa MUS81-EME1.

Nucleasa específica de estructura

Figura 2: Sustratos de ADN de la nucleasa ERCC1-XPF

El complejo ERCC1-XPF es una endonucleasa específica de estructura. ERCC1-XPF no corta el ADN exclusivamente monocatenario o bicatenario, sino que escinde el esqueleto fosfodiéster del ADN específicamente en las uniones entre el ADN bicatenario y el monocatenario. Introduce un corte en el ADN bicatenario en el extremo 5' de dicha unión, a unos dos nucleótidos de distancia [ 14 ] (Figura 2 ) . Esta especificidad de estructura se demostró inicialmente para RAD10-RAD1, los ortólogos de levadura de ERCC1 y XPF. [ 15 ]

Los motivos hélice-horquilla-hélice hidrofóbicos en las regiones C-terminales de ERCC1 y XPF interactúan para promover la dimerización de ambas proteínas. [ 16 ] [ 17 ] No hay actividad catalítica en ausencia de dimerización. De hecho, aunque el dominio catalítico se encuentra dentro de XPF y ERCC1 es catalíticamente inactivo, ERCC1 es indispensable para la actividad del complejo.

Se han propuesto varios modelos para la unión de ERCC1–XPF al ADN, basados ​​en estructuras parciales de fragmentos proteicos relevantes a resolución atómica. [ 16 ] La unión al ADN mediada por los dominios hélice-horquilla-hélice de ERCC1 y XPF posiciona al heterodímero en la unión entre el ADN de doble cadena y el de cadena simple.

Reparación por escisión de nucleótidos (NER)

Durante la reparación por escisión de nucleótidos, varios complejos proteicos cooperan para reconocer el ADN dañado y separar localmente la hélice del ADN a corta distancia a cada lado del sitio del daño. La nucleasa ERCC1-XPF corta la cadena de ADN dañada en el extremo 5' de la lesión. [ 14 ] Durante la NER, la proteína ERCC1 interactúa con la proteína XPA para coordinar la unión del ADN y la proteína.

Reparación de roturas de doble cadena de ADN (DSB)

Las células de mamíferos con ERCC1–XPF mutante son moderadamente más sensibles que las células normales a agentes (como la radiación ionizante) que causan roturas de doble cadena en el ADN. [ 18 ] [ 19 ] Ciertas vías tanto de reparación por recombinación homóloga como de unión de extremos no homólogos dependen de la función de ERCC1-XPF. [ 20 ] [ 21 ] La actividad relevante de ERCC1–XPF para ambos tipos de reparación de roturas de doble cadena es la capacidad de eliminar colas monocatenarias 3′ no homólogas de los extremos del ADN antes de la reunificación. Esta actividad es necesaria durante una subruta de recocido de cadena simple de la recombinación homóloga. El recorte de las colas monocatenarias 3' también es necesario en una subruta mecánicamente distinta de unión de extremos no homólogos, independiente de las proteínas Ku [ 22 ] [ 19 ] La integración homóloga del ADN, una técnica importante para la manipulación genética, depende de la función de ERCC1-XPF en la célula huésped. [ 23 ]

Las células de mamíferos que portan mutaciones en ERCC1 o XPF son especialmente sensibles a los agentes que causan entrecruzamientos intercatenarios del ADN (ICL) [ 24 ]. Los entrecruzamientos intercatenarios bloquean la progresión de la replicación del ADN, y las estructuras en las horquillas de replicación bloqueadas proporcionan sustratos para la escisión por ERCC1-XPF. [ 20 ] [ 25 ] Se pueden realizar incisiones a ambos lados del entrecruzamiento en una hebra de ADN para desengancharlo e iniciar la reparación. Alternativamente, se puede producir una rotura de doble hebra en el ADN cerca del ICL, y la posterior reparación por recombinación homóloga puede implicar la acción de ERCC1-XPF. Aunque no es la única nucleasa involucrada, ERCC1-XPF es necesaria para la reparación de ICL durante varias fases del ciclo celular. [ 26 ] [ 27 ]

Importancia clínica

Xeroderma pigmentoso (XP)

Algunos individuos con el raro síndrome hereditario xeroderma pigmentoso presentan mutaciones en el gen ERCC4. Estos pacientes se clasifican como grupo de complementación F de XP (XP-F). Las características diagnósticas del XP son piel seca y escamosa, pigmentación cutánea anormal en las zonas expuestas al sol y fotosensibilidad grave, acompañada de un riesgo más de 1000 veces mayor de desarrollar cánceres de piel inducidos por la radiación UV. [ 5 ]

Síndrome de Cockayne (SC)

La mayoría de los pacientes con XP-F muestran síntomas moderados de XP, pero algunos muestran síntomas adicionales del síndrome de Cockayne. [ 28 ] Los pacientes con síndrome de Cockayne (SC) presentan fotosensibilidad, y también presentan defectos del desarrollo y síntomas neurológicos. [ 5 ] [ 7 ]

Las mutaciones en el gen ERCC4 pueden dar lugar al síndrome XF-E, muy poco frecuente. [ 29 ] Estos pacientes presentan características de XP y CS, así como síntomas neurológicos, hepatobiliares, musculoesqueléticos y hematopoyéticos adicionales.

Anemia de Fanconi

Varios pacientes humanos con síntomas de anemia de Fanconi (AF) presentan mutaciones causantes en el gen ERCC4. La anemia de Fanconi es una enfermedad compleja que implica importantes síntomas hematopoyéticos. Una característica distintiva de la AF es la hipersensibilidad a los agentes que provocan entrecruzamientos intercatenarios del ADN. Los pacientes con AF que presentan mutaciones en el gen ERCC4 se han clasificado dentro del grupo de complementación Q de la anemia de Fanconi (FANCQ). [ 28 ] [ 30 ]

ERCC4 (XPF) en el colon normal

Secciones secuenciales de la misma cripta colónica con tinción inmunohistoquímica (marrón) que muestran una alta expresión normal de las proteínas de reparación del ADN PMS2 (A), ERCC1 (B) y ERCC4 (XPF) (C). Esta cripta proviene de la biopsia de un paciente varón de 58 años que nunca tuvo neoplasia colónica y presenta una alta expresión de estas proteínas de reparación del ADN en los núcleos de las células absorbentes en la mayor parte de la cripta. Nótese que la expresión de PMS2 y ERCC4 (XPF) (en los paneles A y C) está reducida o ausente en los núcleos de las células en la parte superior de la cripta y en la superficie de la luz colónica entre las criptas. Imagen original, también en una publicación. [ 31 ]

ERCC4 (XPF) se expresa normalmente a un nivel alto en los núcleos celulares de la superficie interna del colon (véase la imagen, panel C). La superficie interna del colon está revestida por epitelio cilíndrico simple con invaginaciones . Estas invaginaciones se denominan glándulas intestinales o criptas colónicas. Las criptas colónicas tienen forma de tubos de ensayo microscópicos de paredes gruesas con un orificio central a lo largo del tubo (el lumen de la cripta ). Las criptas tienen entre 75 y 110 células de longitud. La reparación del ADN, que implica una alta expresión de las proteínas ERCC4 (XPF), PMS2 y ERCC1, parece ser muy activa en las criptas colónicas del epitelio colónico normal, no neoplásico .

Las células se producen en la base de la cripta y migran hacia arriba a lo largo del eje de la cripta antes de desprenderse hacia la luz colónica días después. [ 32 ] Hay de 5 a 6 células madre en las bases de las criptas. [ 32 ] Hay alrededor de 10 millones de criptas a lo largo de la superficie interna del colon humano promedio . [ 31 ] Si las células madre en la base de la cripta expresan ERCC4 (XPF), generalmente todos los miles de células de la cripta también expresarán ERCC4 (XPF). Esto se indica por el color marrón que se observa por inmunotinción de ERCC4 (XPF) en casi todas las células de la cripta en el panel C de la imagen en esta sección. Una expresión similar de PMS2 y ERCC1 ocurre en los miles de células en cada cripta colónica normal.

La sección de tejido que se muestra en la imagen también se contratiñó con hematoxilina para teñir el ADN de los núcleos de un color azul grisáceo. Los núcleos de las células de la lámina propia , que se encuentran debajo y rodean las criptas epiteliales, muestran mayormente un color azul grisáceo de hematoxilina y tienen poca expresión de PMS2, ERCC1 o ERCC4 (XPF). Además, las células en la parte superior de las criptas teñidas para PMS2 (panel A) o ERCC4 (XPF) (panel C) tienen bajos niveles de estas proteínas de reparación del ADN, por lo que dichas células también muestran la tinción azul grisácea del ADN. [ 31 ]

Deficiencia de ERCC4 (XPF) en el epitelio del colon adyacente a los tumores y dentro de ellos.

Secciones secuenciales de un segmento de epitelio de colon cerca de un cáncer colorrectal que muestran una expresión reducida o ausente de PMS2 (A), ERCC1 (B) y ERCC4 (C) en las criptas del colon. Este segmento de tejido proviene de un área histológicamente normal de una resección de colon de un paciente varón que tenía un adenocarcinoma en el colon sigmoide. Para PMS2 (A), hay ausencia de expresión en los núcleos celulares del cuerpo de la cripta, el cuello de la cripta y la superficie de la luz colónica para todas las células epiteliales. Para ERCC1 (B), hay una expresión reducida en la mayoría de los núcleos celulares de las criptas, pero hay una alta expresión en los núcleos celulares en el cuello de las criptas y en la superficie adyacente de la luz colónica . Para ERCC4 (XPF) (C), hay ausencia de expresión en la mayoría de los núcleos celulares de las criptas y en la luz colónica en esta área de tejido, pero expresión detectable en el cuello de algunas criptas. La reducción o ausencia de expresión de estos genes de reparación del ADN en este tejido parece deberse a la represión epigenética . [ 31 ] Imagen original, también en una publicación. [ 31 ]

ERCC4 (XPF) es deficiente en aproximadamente el 55% de los cánceres de colon y en aproximadamente el 40% de las criptas del colon en el epitelio dentro de los 10  cm adyacentes a los cánceres (en los defectos de campo de los que probablemente surgieron los cánceres). [ 31 ] Cuando ERCC4 (XPF) se reduce en las criptas colónicas en un defecto de campo, con mayor frecuencia se asocia con una expresión reducida de las enzimas de reparación del ADN ERCC1 y PMS2 también, como se ilustra en la imagen de esta sección. Las deficiencias en ERCC1 (XPF) en el epitelio del colon parecen deberse a la represión epigenética . [ 31 ] Una deficiencia de ERCC4 (XPF) conduciría a una reparación reducida de los daños del ADN. Como indican Harper y Elledge, [ 33 ] los defectos en la capacidad de responder y reparar adecuadamente el daño del ADN subyacen a muchas formas de cáncer. La frecuente reducción epigenética de ERCC4 (XPF) en los defectos de campo que rodean los cánceres de colon, así como en los propios cánceres (junto con las reducciones epigenéticas de ERCC1 y PMS2), indica que dichas reducciones pueden desempeñar a menudo un papel central en la progresión hacia el cáncer de colon.

Aunque las reducciones epigenéticas en la expresión de ERCC4 (XPF) son frecuentes en los cánceres de colon humanos, las mutaciones en ERCC4 (XPF) son raras en humanos. [ 34 ] Sin embargo, una mutación en ERCC4 (XPF) hace que los pacientes sean propensos al cáncer de piel. [ 34 ] Un polimorfismo hereditario en ERCC4 (XPF) también parece ser importante en el cáncer de mama. [ 35 ] Estas alteraciones mutacionales poco frecuentes resaltan el probable papel de la deficiencia de ERCC4 (XPF) en la progresión al cáncer.

Notas

Referencias

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  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre xeroderma pigmentoso
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