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EHD3

La proteína 3 que contiene el dominio de homología Eps15 , abreviada como EHD3 y también conocida como PAST3 , es una proteína codificada por el gen EHD3 . Se ha observado en hu...

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La proteína 3 que contiene el dominio de homología Eps15 , abreviada como EHD3 y también conocida como PAST3 , es una proteína codificada por el gen EHD3 . Se ha observado en humanos, ratones y ratas. Pertenece a la familia de proteínas EHD , un grupo de cuatro proteínas de remodelación de membrana relacionadas con la superfamilia de GTPasas grandes Dynamin. Aunque las cuatro son idénticas en un 70-80% de aminoácidos , todas tienen ubicaciones diferentes. [ 1 ] Su función principal está relacionada con el transporte endocítico.

Estructura

Estructura primaria

La estructura primaria de una proteína está relacionada con los aminoácidos que la componen. La proteína EHD3 tiene 535 aminoácidos, de los cuales casi tres cuartas partes son comunes a las cuatro proteínas EHD. Esta proteína tiene una masa molecular de 60 887 daltons.

Estructura secundaria

La estructura secundaria de la proteína EHD3 aún se desconoce.

Estructura terciaria

La estructura terciaria de una proteína involucra los dominios que la componen. La proteína EHD3 está formada por cuatro dominios diferentes:

  • El dominio EH se encuentra en el extremo N-terminal de la proteína , entre los aminoácidos 24 y 56. Este es un dominio corto que se puede encontrar al inicio de una proteína, también conocido como extremo N-terminal , de muchas dinaminas y proteínas que contienen el dominio EF-hand. [ 3 ]
  • El dominio de unión a nucleótidos de guanina (G) de tipo dinamina se encuentra entre los aminoácidos 56 y 286. Consta de una lámina beta central de ocho hebras rodeada por siete hélices alfa y dos hélices de una vuelta. Está implicado en la unión de iones de magnesio (Mg²⁺ ) y en la hidrólisis de GTP. El GTP se une a la proteína a través de una región de unión a nucleótidos, ubicada entre los aminoácidos 65 y 72. [ 4 ]
  • El dominio EH se encuentra entre los aminoácidos 444 y 532. Está presente en todas las proteínas EHD. Su estructura consta de dos hélices-bucle-hélice conectadas por una corta lámina beta antiparalela. El péptido diana se une en una región hidrofóbica entre dos hélices alfa. Además de un dominio EF-hand, también puede incluir sitios de fosforilación de tirosina y estructuras de hélice enrollada . Este dominio suele estar relacionado con la regulación del transporte, la clasificación y el tráfico de proteínas a través de la membrana. [ 5 ]
  • El dominio EF-hand se encuentra entre los aminoácidos 476 y 511. Forma parte del dominio EH. Posee un sitio de unión para iones de calcio (Ca²⁺ ) , ubicado entre los aminoácidos 489 y 500, que interactúa de forma selectiva y no covalente con los iones de calcio, uniéndolos a la proteína.
Dominios de la proteína EHD3 . En naranja, el extremo N-terminal de la proteína que contiene el dominio EH. En amarillo, el dominio G de tipo dinamina. En azul marino, el dominio de hélice enrollada. En verde, el dominio ED. Y en azul, el dominio EF-hand.

Modificaciones postraduccionales

Las modificaciones postraduccionales de proteínas (PTM) aumentan la diversidad funcional del proteoma mediante la adición covalente de grupos funcionales o proteínas, mediante la hidrólisis de enlaces peptídicos que unen aminoácidos o mediante la degradación de diferentes partes de la proteína. [ 6 ] La proteína EHD3 sufre tres tipos de modificaciones de aminoácidos:

  • Acetilación . Consiste en unir un grupo acetilo en el extremo N. [ 7 ] Por lo tanto, el primer aminoácido es una N-acetilmetionina.
  • Enlace cruzado . Consiste en unir dos proteínas o dos partes de la misma proteína mediante enlaces covalentes. En el caso de EHD3, existen dos enlaces cruzados, que son enlaces isopeptídicos entre una lisina y una glicina. Estos se localizan en los aminoácidos 315 y 511.
  • Fosforilación . Consiste en la adición de un grupo fosfato (HPO₃ ) . En EHD3, hay dos fosforilaciones de serina; una en el aminoácido 349 y otra en el 456.
Modificaciones postraduccionales del gen EHD3 . En rojo, acetilaciones. En rosa, enlaces cruzados. Y en púrpura, fosforilaciones.

Funciones

El dominio EH es un motivo común en una familia de proteínas implicadas en el tráfico endocítico. Esta familia de cuatro parálogos (EHD1-EHD4) se ha relacionado con el tráfico intracelular de receptores, en particular con la internalización y el reciclaje a la membrana plasmática. La lista de funciones de las proteínas EHD apenas comienza a completarse. [ 8 ]

La EHD3 es una proteína multifuncional , lo que significa que puede desempeñar diferentes funciones dependiendo del tejido en el que se encuentre. Sus funciones principales son las siguientes:

  • Para participar en el transporte endocítico . Se ha observado que las proteínas de la familia EHD tienen una relación directa con el transporte endocítico en la célula. EHD1 (el parálogo más cercano de EHD3) [ 9 ] se encarga de permitir el reciclaje de membrana al controlar la salida de moléculas internalizadas del ERC a la membrana plasmática. También se ha descubierto que estas proteínas EHD se unen al efector Rab11-FIP2 a través de interacciones EH-NPF. Estas asociaciones se ven afectadas por su capacidad de unirse a nucleótidos . El papel de EHD1 unido al efector Rab11 es claro (mencionado anteriormente), mientras que no se ha encontrado una relación clara entre EHD3 y Rab11-FIP2. Pero cuando la proteína EHD3 fue sometida a un silenciamiento, se impidió la entrega de transferrina internalizada y proteínas endosomales tempranas al ERC, e incluso cambió la localización subcelular de Rab11-FIP2. Por lo tanto, se ha encontrado un papel coordinado para las proteínas EHD y Rab11-FIP2 en la mediación del reciclaje endocítico y, concretamente, para EHD3, el transporte del endosoma temprano al ERC. [ 10 ] [ 11 ]
  • Para controlar la reorganización de la membrana tras la hidrólisis de ATP . [ 12 ]
  • Para inducir la actividad de tubulación de la membrana del ácido fosfatídico . [ 13 ]
  • Para reciclar el receptor de dopamina D1 . [ 14 ]
EHD3 se puede encontrar principalmente en el corazón y el cerebro humanos, así como en el riñón, el ovario y el hígado. [ 15 ]

Gene

El gen que codifica la proteína EHD3 humana se encuentra en el cromosoma 2, específicamente en la región 23.1. Por otro lado, el gen EHD3 murino se localiza en el cromosoma 17, en la región 21. El gen humano está formado aproximadamente por 35.438 bases. [ 16 ]

Tanto el gen humano como el del ratón contienen una repetición polimórfica (CA) en su región 3'UTR . Específicamente, el tejido humano presenta dos especies de ARN EHD3, de 4,2 y 3,6 kb. Si bien el gen se expresa en gran medida en el corazón y el cerebro, su expresión es moderada en el riñón, el ovario, el hígado y la placenta.

Ubicación

La proteína EHD3 se ha detectado en humanos y ratones. Se encuentra principalmente en el corazón y el cerebro humanos, así como en los riñones, los ovarios y el hígado.

La proteína EHD3 (expresada como proteína de fusión fluorescente verde) se localizó en vesículas endocíticas, principalmente en vesículas de reciclaje, y en túbulos de membrana, lo que implica al dominio N-terminal. Por lo tanto, no es raro que esta proteína regule el movimiento dependiente de microtúbulos.

Patología

Mutagénesis

  • Mutación en la posición 65 (G → R): Es un cambio entre una glicina y una arginina. Mientras que entre el aminoácido 65 y el 72 se encuentra un sitio de unión de nucleótidos, una mutación en el primer aminoácido elimina la unión de ATP.
  • Mutación en la posición 203 (V → P): Una valina es sustituida por una prolina. Se localiza en la estructura de hélice enrollada del dominio de unión a nucleótidos de guanina de tipo dinamina. Reduce la oligomerización y la interacción con Rab11-FIP2, una proteína que regula el transporte de vesículas desde el compartimento de reciclaje endosomal (ERC) hasta la membrana plasmática. [ 17 ]
  • Mutación en la posición 315 (K → R): Una arginina reemplaza a una lisina. Esto anula la función del enlace cruzado, que se encuentra en el mismo aminoácido. Por lo tanto, la proteína no puede sumoilar la R-511. Además, afecta su localización en las estructuras tubulares del ERC.
  • Mutación en la posición 485 (W → A): Un triptófano es sustituido por una alanina. Aunque no se trata de una estructura de hélice enrollada, también anula la interacción con Rab11-FIP2, al igual que la mutación en la posición 203.
  • Mutación en la posición 511 (K → R): al igual que la mutación en la posición 315, una lisina es sustituida por una arginina y el entrecruzamiento no puede realizar la sumoilación. Sin embargo, este entrecruzamiento está asociado con R-315, en lugar de R-511. [ 18 ]
Mutaciones principales de EHD3 .

Enfermedades

La falta o el mal funcionamiento de esta proteína en el cuerpo humano puede causar algunas enfermedades como insuficiencia cardíaca [ 19 ] o un trastorno depresivo . También se sabe que la pérdida de EHD3 es un paso inicial hacia la formación de gliomas .

Trastorno depresivo mayor (TDM)

Las mujeres son más propensas a sufrir trastornos depresivos y ansiedad que los hombres, aunque aún se desconoce la razón. Sin embargo, estudios recientes han demostrado la relación directa de algunos genes y las proteínas que codifican con la enfermedad, incluido el EHD3. Se han encontrado tres SNP en el gen que están concretamente vinculados al trastorno depresivo mayor (TDM) y al comportamiento ansioso exclusivamente en pacientes femeninas, lo que sugiere un papel diferenciador de género en el TDM. [ 20 ]

EHD3 en la formación de gliomas

Dado que la proteína EHD3 se expresa con mayor abundancia en los tejidos cerebrales, se ha investigado su papel en la progresión del cáncer cerebral.

El gen EHD3 actúa como gen supresor de tumores , y la pérdida de su expresión es un evento muy común en los gliomas. La pérdida de transcritos de EHD3 se observa incluso en los grados menos avanzados, I y II, lo que sugiere que la pérdida de EHD3 es un evento temprano durante la gliomagénesis. Además, EHD3 tiene funciones inhibidoras del crecimiento e induce una detención del ciclo celular en G0/G1 y la muerte apoptótica . Es posible que la función proapoptótica de EHD3 involucre funciones no relacionadas con su papel en el tráfico, sino más bien con su capacidad de unión a ATP/GTP y su posible impacto en la señalización de la proteína quinasa. [ 21 ]

Referencias

  1. ↑ "Página principal de EHD: Una ATPasa involucrada en la remodelación de la membrana" . www.endocitosis.org . Archivado del original el 29/10/2016 . Consultado el 15/10/2016 .
  2. ↑ "Ayuda - Homo_sapiens - Navegador del genoma Ensembl 106" .
  3. ↑ EMBL-EBI, InterPro. "Proteína que contiene el dominio EH, N-terminal (IPR031692) < InterPro < EMBL-EBI" . www.ebi.ac.uk. Consultado el 15 de octubre de 2016 .
  4. ↑ EMBL-EBI, InterPro. "Dominio de unión a nucleótidos de guanina de tipo dinamina (G) (IPR030381) < InterPro < EMBL-EBI" . www.ebi.ac.uk. Consultado el 15 de octubre de 2016 .
  5. ↑ EMBL-EBI, InterPro. "Dominio EH (IPR000261) < InterPro < EMBL-EBI" . www.ebi.ac.uk. Consultado el 15 de octubre de 2016 .
  6. ↑ "Descripción general de las modificaciones postraduccionales (PTM)" . Thermo Fisher .
  7. ↑ "Acetilación" . www.uniprot.org . Consultado el 16 de octubre de 2016 .
  8. ↑ Chukkapalli S, Amessou M, Dekhil H, Dilly AK, Liu Q, Bandyopadhyay S, Thomas RD, Bejna A, Batist G, Kandouz M (abril de 2014). "Ehd3, un regulador del tráfico vesicular, se silencia en gliomas y funciona como un supresor tumoral al controlar la detención del ciclo celular y la apoptosis". Carcinogenesis . 35 (4): 877–85 . doi : 10.1093/carcin/bgt399 . PMID 24306026 . 
  9. ↑ Galperin E, Benjamin S, Rapaport D, Rotem-Yehudar R, Tolchinsky S, Horowitz M (agosto de 2002). "EHD3: una proteína que reside en estructuras de membrana tubulares y vesiculares de reciclaje e interactúa con EHD1" . Traffic . 3 (8): 575–89 . doi : 10.1034/j.1600-0854.2002.30807.x . PMID 12121420 . 
  10. ↑ Norris PR (1977). " Arqueobacterias termoacidófilas: aplicaciones potenciales" . Simposio de la Sociedad Bioquímica . 58 (1): 171–80 . PMC 1445405. PMID 1445405 .  
  11. ↑ "Ehd3 - Proteína 3 que contiene el dominio EH - Mus musculus (ratón) - Gen y proteína Ehd3" . www.uniprot.org . Consultado el 21 de octubre de 2016 .
  12. ↑ Lu Q, Insinna C, Ott C, Stauffer J, Pintado PA, Rahajeng J, Baxa U, Walia V, Cuenca A, Hwang YS, Daar IO, Lopes S, Lippincott-Schwartz J, Jackson PK, Caplan S, Westlake CJ (marzo de 2015). "Los primeros pasos en el ensamblaje del cilio primario requieren la formación de vesículas ciliares dependientes de EHD1/EHD3" . Nature Cell Biology . 17 (3): 228–240 . doi : 10.1038/ncb3109 . PMC 4344897. PMID 25686250 .  
  13. ↑ Galperin E, Benjamin S, Rapaport D, Rotem-Yehudar R, Tolchinsky S, Horowitz M (agosto de 2002). "EHD3: una proteína que reside en estructuras de membrana tubulares y vesiculares de reciclaje e interactúa con EHD1" . Traffic . 3 (8): 575–89 . doi : 10.1034/j.1600-0854.2002.30807.x . PMID 12121420 . 
  14. ↑ Kotowski SJ, Hopf FW, Seif T, Bonci A, von Zastrow M (julio de 2011). "La endocitosis promueve la señalización dopaminérgica rápida" . Neuron . 71 ( 2): 278–90 . doi : 10.1016/j.neuron.2011.05.036 . PMC 3417347. PMID 21791287 .  
  15. ↑ "Expresión tisular de EHD3 - Resumen - El Atlas de Proteínas Humanas" . www.proteinatlas.org . Consultado el 21 de octubre de 2016 .
  16. ↑ "EHD3" . www.genecards.org . Consultado el 17 de octubre de 2016 .
  17. ↑ "RAB11FIP2 - Proteína 2 que interactúa con la familia Rab11 - Homo sapiens (Humano) - Gen y proteína RAB11FIP2" . www.uniprot.org . Consultado el 22 de octubre de 2016 .
  18. ↑ "EHD3 - Proteína 3 que contiene el dominio EH - Homo sapiens (Humano) - Gen y proteína EHD3" . www.uniprot.org . Consultado el 22 de octubre de 2016 .
  19. ↑ Gudmundsson H, Curran J, Kashef F, Snyder JS, Smith SA, Vargas-Pinto P, Bonilla IM, Weiss RM, Anderson ME, Binkley P, Felder RB, Carnes CA, Band H, Hund TJ, Mohler PJ (mayo de 2012). "Regulación diferencial de EHD3 en la insuficiencia cardíaca humana y de mamíferos" . Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 52 (5): 1183– 90. doi : 10.1016/j.yjmcc.2012.02.008 . PMC 3360944. PMID 22406195 .  
  20. ↑ Wang L, Shi C, Zhang K, Xu Q (mayo de 2014). "La asociación específica de género de los polimorfismos de EHD3 con el trastorno depresivo mayor". Neuroscience Letters . 567 : 11–4 . doi : 10.1016/j.neulet.2014.02.055 . PMID 24607927. S2CID 28116425 .  
  21. ↑ Chukkapalli S, Amessou M, Dekhil H, Dilly AK, Liu Q, Bandyopadhyay S, Thomas RD, Bejna A, Batist G, Kandouz M (abril de 2014). "Ehd3, un regulador del tráfico vesicular, se silencia en gliomas y funciona como un supresor tumoral al controlar la detención del ciclo celular y la apoptosis". Carcinogenesis . 35 (4): 877–85 . doi : 10.1093/carcin/bgt399 . PMID 24306026 .