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Articulo de referencia

Antígeno nuclear 1 del virus de Epstein-Barr

El antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr (EBNA1) es una proteína viral dimérica multifuncional asociada al virus de Epstein-Barr (VEB). [ 1 ] Es la única proteína del VEB que se en...

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El antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr (EBNA1) es una proteína viral dimérica multifuncional asociada al virus de Epstein-Barr (VEB). [ 1 ] Es la única proteína del VEB que se encuentra en todas las neoplasias malignas relacionadas con el VEB. [ 2 ] [ 3 ] Es importante para establecer y mantener el estado alterado que adoptan las células cuando se infectan con el VEB. [ 2 ] EBNA1 tiene una secuencia repetida de glicina - alanina que separa la proteína en dominios amino- y carboxi-terminales . [ 3 ] Esta secuencia también parece estabilizar la proteína, previniendo la degradación proteasómica , así como afectando el procesamiento de antígenos y la presentación de antígenos restringida por el MHC de clase I. Esto inhibe la respuesta de las células T citotóxicas restringida por CD8 contra las células infectadas por el virus. [ 4 ] EBNA1 se expresa a partir del promotor Qp durante todos los programas de latencia. [ 3 ] Es la única proteína viral expresada en el programa de latencia I. [ 1 ] [ 4 ]

Función

EBNA1 es fundamental para muchas funciones del EBV, incluyendo la regulación génica , la replicación extracromosómica y el mantenimiento del genoma episomal del EBV a través de la regulación positiva y negativa de los promotores virales. [ 2 ] [ 5 ] Los estudios muestran que la fosforilación de diez sitios específicos en EBNA1 regula estas funciones. Cuando no ocurre la fosforilación, las actividades de replicación y transcripción de la proteína disminuyen significativamente. [ 2 ] EBNA1 se une a sitios específicos de secuencia en el origen de replicación viral ( oriP ) dentro del episoma viral . El oriP tiene cuatro sitios de unión de EBNA1 (llamados Simetría de Díada; DS) donde se inicia la replicación así como un segmento de repetición de 20 sitios (llamado Familia de Repeticiones; FR). [ 6 ] La capacidad de unión específica de EBNA1, así como su capacidad para anclar el ADN del VEB al ADN cromosómico, [ 7 ] permite que EBNA1 medie la replicación y partición del episoma durante la división de la célula huésped. [ 3 ] [ 4 ] EBNA1 también interactúa con algunos promotores virales a través de varios mecanismos, [ 5 ] contribuyendo aún más a la regulación transcripcional de EBNA1 mismo, así como de los otros EBNA (2 y 3) y de la proteína de membrana latente 1 del VEB (LMP1). [ 3 ]

Aunque EBNA1 es una proteína bien caracterizada, su papel en la oncogénesis está menos definido. Se expresa de forma constante en tumores asociados al VEB . [ 1 ] EBNA1 es el único gen codificador de proteína latente identificado que se expresa de forma constante en células de linfoma de Burkitt [ 6 ] y se cree que contribuye a las neoplasias malignas del VEB a través de la expresión dirigida a las células B. Esta expresión tiene la capacidad de producir linfomas de células B en ratones transgénicos y contribuir a la supervivencia del linfoma de Burkitt in vitro. [ 3 ] EBNA1 puede regular genes celulares durante la fase de latencia del VEB y, por lo tanto, regular los tumores asociados al VEB. [ 5 ] Algunos estudios sugieren que es posible que EBNA1 pueda estar involucrado en la función de mantenimiento en los tumores. [ 6 ] Los ratones transgénicos que expresan EBNA1 en líneas de células B mostraron una predisposición a desarrollar linfoma de células B, lo que demuestra que EBNA1 es un oncogén viral y que probablemente juega un papel en la neoplasia de células B. [ 8 ] Los datos también muestran que, si bien su función es la replicación extracromosómica, EBNA1 también aumenta el crecimiento de las células B, [ 1 ] lo que contribuye a la formación de neoplasias malignas. La transferencia adoptiva ex vivo de células T específicas de EBNA-1 es una opción terapéutica factible y bien tolerada, [ 9 ] sin embargo, para una eficacia óptima, los protocolos de expansión deben utilizar secuencias antigénicas de cepas relevantes de EBV. [ 10 ]

Función en la transición epitelial a mesenquimal

EBNA1 se ha relacionado con la transición epitelial-mesenquimal (EMT) en células de carcinoma nasofaríngeo . [ 11 ] El vínculo se ha asociado con la vía TGF-β1 / miR-200 / ZEB .

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 Humme, Siblille; et  al. (2003). "El antígeno nuclear 1 del VEB (EBNA1) mejora la inmortalización de las células B varios miles de veces" . PNAS . 100 ( 19): 10989– 10994. Bibcode : 2003PNAS..10010989H . doi : 10.1073/pnas.1832776100 . PMC 196914. PMID 12947043 .  
  2. 1 2 3 4 Duellman, Sarah J.; Katie L. Thompson; Joshua J. Coon; Richard R Burgess (2009). "Los sitios de fosforilación de EBNA1 del virus de Epstein-Barr regulan su función" . J Gen Virol . 90 (9): 2251– 9. doi : 10.1099/vir.0.012260-0 . PMC 2786306. PMID 19439552 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 Young, Lawrence S.; Alan B. Rickinson (2004). "Virus de Epstein-Barr: 40 años después". Nature Reviews Cancer . 4 (10): 757– 68. doi : 10.1038/nrc1452 . PMID 15510157 . S2CID 25803264 .  
  4. 1 2 3 Levitskaya J, Coram M, Levitsky V, et al. (1995). "Inhibición del procesamiento de antígenos por la región de repetición interna del antígeno nuclear-1 del virus de Epstein-Barr". Nature . 375 (6533): 685– 8. Bibcode : 1995Natur.375..685L . doi : 10.1038/375685a0 . PMID 7540727 . S2CID 4255748 .   
  5. 1 2 3 Kennedy, Gregory; Bill Sugden (2003). "EBNA1, un activador de transcripción bifuncional" . Biología molecular y celular . 23 (19): 6901– 6908. doi : 10.1128/MCB.23.19.6901-6908.2003 . PMC 193932. PMID 12972608 .  
  6. 1 2 3 Young, Lawrence S.; Paul G. Murry (2003). "Virus de Epstein-Barr y oncogénesis: de genes latentes a tumores" . Oncogene . 22 (33): 5108– 5121. doi : 10.1038/sj.onc.1206556 . PMID 12910248 . 
  7. ↑ Nanbo, Asuka; Arthur Sugden; Bill Sugden (2007). "El acoplamiento de la síntesis y partición del replicón plasmídico del VEB se revela en células vivas" . The EMBO Journal . 26 (19): 4252– 4262. doi : 10.1038/sj.emboj.7601853 . PMC 2000340. PMID 17853891 .  
  8. ↑ Wilson, JB; JL Bell; AJ Levine (1996). "La expresión del antígeno nuclear 1 del virus de Epstein-Barr induce neoplasia de células B en ratones transgénicos" . The EMBO Journal . 15 (12): 3117– 3126. doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00674.x . PMC 450254. PMID 8670812 .  
  9. ↑ Icheva V, Kayser S, Wolff D, Tuve S, Kyzirakos C, Bethge W, Greil J, Albert MH, Schwinger W, Nathrath M, Schumm M, Stevanovic S, Handgretinger R, Lang P, Feuchtinger T (enero de 2013). "Transferencia adoptiva de células T específicas del antígeno nuclear 1 del virus de Epstein-Barr (VEB) como tratamiento para la reactivación del VEB y los trastornos linfoproliferativos después del trasplante alogénico de células madre" . J Clin Oncol . 31 (1): 39– 48. doi : 10.1200/JCO.2011.39.8495 . PMID 23169501 . 
  10. ↑ Jones, K; Nourse JP; Morrison L; Nguyen-Van D; Moss DJ; Burrows SR; Gandhi MK. (septiembre de 2010). "Expansión de células T efectoras específicas de EBNA1 en trastornos linfoproliferativos postrasplante" . Blood . 116 (13): 2245– 52. doi : 10.1182/blood-2010-03-274076 . PMID 20562330 . 
  11. ↑ Wang, Lu; Tian, ​​Wen-Dong; Xu, Xia; Nie, Biao; Lu, Juan; Liu, Xiong; Zhang, Bao; Dong, Qi; Sunwoo, John B.; Li, Gang; Li, Xiang-Ping (1 de febrero de 2014). "Inducción de la transición epitelio-mesenquimal en células de carcinoma nasofaríngeo por la proteína del antígeno nuclear 1 del virus de Epstein-Barr (EBNA1)" . Cancer . 120 (3): 363–372 . doi : 10.1002/cncr.28418 . PMID 24190575 .