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Articulo de referencia

Resolución cinética

En química orgánica , la resolución cinética es un método para diferenciar dos enantiómeros en una mezcla racémica . En la resolución cinética, dos enantiómeros reaccionan con v...

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En química orgánica , la resolución cinética es un método para diferenciar dos enantiómeros en una mezcla racémica . En la resolución cinética, dos enantiómeros reaccionan con velocidades de reacción diferentes en una reacción química con un catalizador o reactivo quiral , lo que da como resultado una muestra enriquecida enantioméricamente del enantiómero menos reactivo. [ 1 ] A diferencia de la resolución quiral , la resolución cinética no se basa en las diferentes propiedades físicas de los productos diastereoméricos, sino en las diferentes propiedades químicas de los materiales de partida racémicos. El exceso enantiomérico (ee) del material de partida sin reaccionar aumenta continuamente a medida que se forma más producto, alcanzando el 100% justo antes de la finalización total de la reacción. La resolución cinética se basa en las diferencias de reactividad entre enantiómeros o complejos enantioméricos.

La resolución cinética puede utilizarse para la preparación de moléculas quirales en síntesis orgánica . Las reacciones de resolución cinética que emplean reactivos y catalizadores puramente sintéticos son mucho menos comunes que el uso de la resolución cinética enzimática en la síntesis orgánica, aunque en los últimos 30 años se han desarrollado diversas técnicas sintéticas útiles. [ 2 ]

Historia

La primera resolución cinética documentada fue lograda por Louis Pasteur . Tras hacer reaccionar tartrato de amonio racémico acuoso con un moho de Penicillium glaucum , reaisló el tartrato restante y descubrió que era levógiro . [ 3 ] Los microorganismos quirales presentes en el moho catalizaron la metabolización del ( R , R )-tartrato de forma selectiva, dejando un exceso de ( S , S )-tartrato.

La resolución cinética por medios sintéticos fue descrita por primera vez por Marckwald y McKenzie en 1899 en la esterificación del ácido mandélico racémico con (−)- mentol ópticamente activo . Con un exceso de ácido racémico presente, observaron que la formación del éster derivado del ácido (+)-mandélico era más rápida que la formación del éster a partir del ácido (−)-mandélico. Se observó que el ácido sin reaccionar tenía un ligero exceso de ácido (−)-mandélico, y posteriormente se demostró que el éster producía ácido (+)-mandélico tras la saponificación . La importancia de esta observación radicaba en que, en teoría, si se hubiera utilizado medio equivalente de (−)-mentol, se podría haber preparado una muestra de ácido (−)-mandélico altamente enantioméricamente enriquecida. Esta observación condujo a la resolución cinética exitosa de otros ácidos quirales, marcando el inicio del uso de la resolución cinética en química orgánica. [ 4 ] [ 5 ]

Teoría

La resolución cinética es un método posible para diferenciar irreversiblemente un par de enantiómeros debido a energías de activación (potencialmente) diferentes. Si bien ambos enantiómeros están en el mismo nivel de energía libre de Gibbs por definición, y los productos de la reacción con ambos enantiómeros también están en niveles iguales, laΔGRAMO‡{\displaystyle \Delta G^{\ddagger }}La energía del estado de transición puede diferir. En la imagen siguiente, el enantiómero R tiene una energía menor.ΔGRAMO‡{\displaystyle \Delta G^{\ddagger }}y, por lo tanto, reaccionaría más rápido que el enantiómero S.

Diagrama de energía libre de Gibbs

La resolución cinética ideal es aquella en la que solo reacciona un enantiómero, es decir, k R >>k S . La selectividad (s) de una resolución cinética está relacionada con las constantes de velocidad de la reacción de los enantiómeros R y S, k R y k S respectivamente, por s=k R /k S , para k R >k S . Esta selectividad también puede denominarse velocidad relativa de reacción . Esto puede escribirse en términos de la diferencia de energía libre entre los estados de transición de alta y baja energía,ΔΔGRAMO‡{\displaystyle \Delta \Delta G^{\ddagger }}. [ 6 ]

s=kRkS=miΔΔGRAMO‡/RT{\displaystyle s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}=e^{\Delta \Delta G^{\ddagger }/RT}}

La selectividad también puede expresarse en términos de ee del material de partida recuperado y conversión (c), si se asume una cinética de primer orden (en el sustrato). Si se asume que el enantiómero S del racemato del material de partida se recuperará en exceso, es posible expresar las concentraciones (fracciones molares) de los enantiómeros S y R como

[S]=(1+mimi)(1−do)2{\displaystyle [S]={\frac {(1+ee)(1-c)}{2}}}
[R]=(1−mimi)(1−do)2{\displaystyle [R]={\frac {(1-ee)(1-c)}{2}}}

donde ee es el ee del material de partida. Nótese que para c=0, que significa el comienzo de la reacción,S0=R0=12{\displaystyle S_{0}=R_{0}={\frac {1}{2}}}, donde estas significan las concentraciones iniciales de los enantiómeros. Luego, para el agente de resolución quiral estequiométrico B*,

d[S]dt=−kS[S][B∗]⟹registro⁡[S]=−kS[B∗]t+registro⁡S0{\displaystyle {\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S][B^{*}]\implies \log[S]=-k_{S}[B^{*}]t+\log S_{0}}

Nótese que, si el agente de resolución es estequiométrico y aquiral, con un catalizador quiral, el término [B*] no aparece. De todos modos, con una expresión similar para R, podemos expresar s como

s=kRkS=registro⁡[R]−registro⁡R0registro⁡[S]−registro⁡S0=registro⁡[(1−do)(1−mimi)]+registro⁡12−registro⁡R0registro⁡[(1−do)(1+mimi)]+registro⁡12−registro⁡S0=registro⁡[(1−do)(1−mimi)]registro⁡[(1−do)(1+mimi)]{\displaystyle s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}={\frac {\log[R]-\log R_{0}}{\log[S]-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log R_{0}}{\log[(1-c)(1+ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]}{\log[(1-c)(1+ee)]}}}

Si deseamos expresar esto en términos del exceso enantiomérico del producto, ee", debemos utilizar el hecho de que, para los productos R' y S' a partir de R y S, respectivamente

mimi″=[R′]−[S′][R′]+[S′]=mimi(1−do)do⟹mimi=mimi″do1−do{\displaystyle ee''={\frac {[R']-[S']}{[R']+[S']}}={\frac {ee(1-c)}{c}}\implies ee=ee''{\frac {c}{1-c}}}

Desde aquí vemos que

1−mimi=1−do−domimi″1−do{\displaystyle 1-ee={\frac {1-c-cee''}{1-c}}}
1+mimi=1−do+domimi″1−do{\displaystyle 1+ee={\frac {1-c+cee''}{1-c}}}

lo cual nos da

(1−do)(1−mimi)=1−do(1+mimi″){\displaystyle (1-c)(1-ee)=1-c(1+ee'')}
(1−do)(1+mimi)=1−do(1−mimi″){\displaystyle (1-c)(1+ee)=1-c(1-ee'')}

que, cuando lo sustituimos en nuestra expresión para s derivada anteriormente, produce

s=registro⁡[1−do(1+mimi″)]registro⁡[1−do(1−mimi″)]{\displaystyle s={\frac {\log[1-c(1+ee'')]}{\log[1-c(1-ee'')]}}}

La conversión ( c ) y el factor de selectividad ( s ) pueden expresarse únicamente en términos de los excesos enantioméricos del material de partida y del producto (ee y ee '' , respectivamente):

do=mimimimi+mimi″⟹s=registro⁡[(mimi″−mimi⋅mimi″)/(mimi+mimi″)]registro⁡[(mimi″+mimi⋅mimi″)/(mimi+mimi″)]{\displaystyle c={\frac {ee}{ee+ee''}}\implica s={\frac {\log[(ee''-ee\cdot ee'')/(ee+ee'')]}{\log[(ee''+ee\cdot ee'')/(ee+ee'')]}}}

Además, las expresiones para c y ee pueden parametrizarse para dar expresiones explícitas para C y ee en términos de t. Primero, resolviendo explícitamente para [S] y [R] como funciones de t se obtiene

d[S]dt=−kS[S]⟹S=12mi−kSt{\displaystyle {\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S]\implies S={\frac {1}{2}}e^{-k_{S}t}}

que, al sustituirlo en expresiones para ee y c, da como resultado

mimi=[S]−[R][S]+[R]=mi−kSt−mi−kRtmi−kSt+mi−kRt{\displaystyle ee={\frac {[S]-[R]}{[S]+[R]}}={\frac {e^{-k_{S}t}-e^{-k_{R}t}}{e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}}}
do=1−([S]+[R])=1−mi−kSt+mi−kRt2{\displaystyle c=1-{\big (}[S]+[R]{\big )}=1-{\frac {e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}{2}}}

Sin pérdida de generalidad , podemos permitir k S =1, lo que da k R =s, simplificando las expresiones anteriores. De manera similar, se puede derivar una expresión para ee″ en función de t.

mimi″=1−dodomimi=mi−t+mi−st2−mi−t−mi−st(mi−t−mi−stmi−t+mi−st){\displaystyle ee''={\frac {1-c}{c}}ee={\frac {e^{-t}+e^{-st}}{2-e^{-t}-e^{-st}}}\left({\frac {e^{-t}-e^{-st}}{e^{-t}+e^{-st}}}\right)}

De este modo, se pueden generar gráficos de ee y ee″ frente a c con t como parámetro y diferentes valores de s generando diferentes curvas, como se muestra a continuación.

Como se puede observar, los excesos enantioméricos elevados son mucho más fáciles de alcanzar para el material de partida sin reaccionar. Sin embargo, existe una relación inversa entre el ee y la conversión, obteniéndose un ee más alto (del sustrato recuperado) a mayor conversión, y por lo tanto, un menor rendimiento aislado. Por ejemplo, con un factor de selectividad de tan solo 10, es posible un ee del 99% con una conversión aproximada del 70%, lo que resulta en un rendimiento de alrededor del 30%. En cambio, para obtener buenos valores de ee y un buen rendimiento del producto, se requieren factores de selectividad muy elevados. Por ejemplo, con un factor de selectividad de 10, un ee″ superior al 80% es inalcanzable, y se obtienen valores de ee″ significativamente menores para conversiones más realistas. Se requiere una selectividad superior a 50 para obtener un producto altamente enriquecido enantioméricamente, con un rendimiento razonable.

Esta es una versión simplificada de la cinética real de la resolución cinética. La suposición de que la reacción es de primer orden con respecto al sustrato es limitante, y es posible que la dependencia del sustrato dependa de la conversión, lo que resulta en un panorama mucho más complejo. Por consiguiente, un enfoque común es medir e informar únicamente los rendimientos y los excesos enantioméricos (ee), ya que la fórmula para k rel solo se aplica a una resolución cinética idealizada. Es sencillo considerar la formación inicial de un complejo sustrato-catalizador, lo que podría anular la cinética de primer orden. Sin embargo, las conclusiones generales extraídas siguen siendo útiles para comprender el efecto de la selectividad y la conversión sobre el ee.

Sentido práctico

Con la llegada de la catálisis asimétrica , es necesario considerar la viabilidad de utilizar la resolución cinética para la preparación de productos enantiopuros. Incluso para un producto que se puede obtener mediante una ruta catalítica asimétrica o basada en auxiliares, el racemato puede ser significativamente menos costoso que el material enantiopuro, lo que resulta en una mayor rentabilidad incluso con la "pérdida" inherente del 50% del material. Se han propuesto las siguientes condiciones necesarias para una resolución cinética práctica: [ 6 ]

  • Racemate y catalizador económicos
  • No es posible ninguna ruta de resolución enantioselectiva, quiral o clásica apropiada.
  • La resolución se produce de forma selectiva a bajas concentraciones de catalizador.
  • La separación de la materia prima y el producto es fácil.

Hasta la fecha, se han desarrollado varios catalizadores para la resolución cinética que cumplen la mayoría, si no todos, los criterios mencionados, lo que los hace muy prácticos para su uso en síntesis orgánica. En las siguientes secciones se analizarán algunos ejemplos clave.

Reacciones que utilizan reactivos sintéticos

Reacciones de acilación

Catalizador quiral planar DMAP (-) de Fu para la resolución cinética de alcoholes secundarios

Gregory Fu y sus colegas desarrollaron una metodología que utiliza un análogo quiral de DMAP para lograr una excelente resolución cinética de alcoholes secundarios. [ 7 ] Los estudios iniciales que utilizaron éter como disolvente, bajas cargas de catalizador (2  mol  %), anhídrido acético como agente acilante y trietilamina a temperatura ambiente dieron selectividades que oscilaron entre 14 y 52, correspondientes a ee del producto alcohólico recuperado de hasta 99,2 %. [ 8 ] Sin embargo, el cribado de disolventes demostró que el uso de alcohol terc-amílico aumentó tanto la reactividad como la selectividad. [ 9 ]

Con el sustrato de referencia 1-feniletanol, esto correspondió a 99% ee del alcohol sin reaccionar a 55% de conversión cuando se realizó a 0  °C. Este sistema demostró ser hábil en la resolución de varios arilalquilcarbinoles, con selectividades de hasta 95 y bajas cargas de catalizador del 1%, como se muestra a continuación utilizando el (-)-enantiómero del catalizador. Esto dio como resultado alcoholes altamente enriquecidos enantioméricamente a conversiones muy bajas, dando también excelentes rendimientos. Además, las altas selectividades dan como resultado productos acilados altamente enriquecidos enantioméricamente, con una muestra de 90% ee de alcohol acilado para o-tolilmetilcarbinol, con s=71.

Además, Fu informó sobre la primera acilación altamente selectiva de dioles racémicos (así como la desimetrización de dioles meso). Con una baja carga de catalizador del 1%, se recuperó el diol enantioméricamente enriquecido con un 98% de exceso enantiomérico y un rendimiento del 43%, junto con el diacetato con un rendimiento del 39% y un 99% de exceso enantiomérico. El resto del material se recuperó como una mezcla de monoacetato.

También se demostró que el catalizador DMAP quiral planar es eficaz para la resolución cinética de alcoholes propargílicos . [ 10 ] En este caso, sin embargo, se observó que las selectividades eran máximas sin la presencia de ninguna base. Al emplear 1  mol% del catalizador a 0  °C, se pudieron alcanzar selectividades de hasta 20. Las limitaciones de este método incluyen la necesidad de una funcionalidad insaturada, como carbonilo o alquenos, en la posición alquinílica distante. Los alcoholes resueltos utilizando el (+)-enantiómero del catalizador DMAP se muestran a continuación.

Fu también demostró la capacidad de su catalizador quiral DMAP para resolver alcoholes alílicos . [ 11 ] La selectividad efectiva dependía de la presencia de un sustituyente geminal o cis en el grupo portador del alcohol, con la notable excepción de un alcohol trans-fenilo que exhibió la mayor selectividad. Utilizando 1-2,5  mol% del (+)-enantiómero del catalizador DMAP, los alcoholes que se muestran a continuación se resolvieron en presencia de trietilamina.

Catalizador (-)-PPY* de Fu (izquierda) y nuevo agente acilante (derecha)

Si bien el catalizador análogo de DMAP de Fu funcionó excepcionalmente bien para la resolución cinética de alcoholes racémicos, no tuvo éxito en la resolución cinética de aminas. Se desarrolló un catalizador similar, PPY*, que, en combinación con un nuevo agente acilante, permitió la acilación de resolución cinética de aminas. Con 10  mol% de (-)-PPY* en cloroformo a –50  °C, se observaron selectividades de buenas a muy buenas en la acilación de aminas, como se muestra a continuación. [ 12 ] Se desarrolló un protocolo similar para la resolución cinética de indolinas. [ 13 ]

Epoxidaciones y dihidroxilaciones

La epoxidación de Sharpless , desarrollada por K. Barry Sharpless en 1980, [ 14 ] se ha utilizado para la resolución cinética de una mezcla racémica de alcoholes alílicos. [ 15 ] [ 16 ] Si bien es extremadamente eficaz para resolver varios alcoholes alílicos, este método tiene varios inconvenientes. Los tiempos de reacción pueden llegar a ser de hasta 6 días y el catalizador no es reciclable. Sin embargo, la resolución cinética de epoxidación asimétrica de Sharpless sigue siendo una de las resoluciones cinéticas sintéticas más eficaces hasta la fecha. Se pueden utilizar varios tartratos diferentes como catalizador; a continuación se muestra un esquema representativo que utiliza tartrato de diisopropilo . Este método se ha utilizado ampliamente en varios alcoholes alílicos secundarios. [ 17 ]

La dihidroxilación asimétrica de Sharpless también se ha utilizado como método para la resolución cinética. [ 18 ] [ 19 ] Sin embargo, este método no se utiliza ampliamente, ya que la misma resolución puede lograrse de maneras diferentes que son más económicas. Además, se ha demostrado que la epoxidación de Shi afecta la resolución cinética de una selección limitada de olefinas. [ 20 ] Este método tampoco se utiliza ampliamente, pero es de interés mecanístico.

aperturas de epóxido

Catalizador de Jacobsen (R,R) (salen)-Cr para la resolución cinética de epóxidos terminales mediante la formación de azida.

Aunque se han logrado epoxidaciones enantioselectivas con éxito utilizando la epoxidación de Sharpless, la epoxidación de Shi y la epoxidación de Jacobsen , ninguno de estos métodos permite la síntesis asimétrica eficiente de epóxidos terminales, que son bloques de construcción quirales clave. Debido al bajo costo de la mayoría de los epóxidos terminales racémicos y su incapacidad para someterse generalmente a resolución clásica, una resolución cinética efectiva de epóxidos terminales serviría como una metodología sintética de gran importancia. En 1996, Jacobsen y colaboradores desarrollaron una metodología para la resolución cinética de epóxidos mediante apertura de anillo nucleofílica con ataque de un anión azida. Se muestra el catalizador (R,R). [ 21 ] El catalizador pudo, con cargas tan bajas como 0,5  mol%, abrir el epóxido en la posición terminal de manera enantioselectiva, produciendo material de partida de epóxido enriquecido enantioméricamente y alcoholes 1,2-azido. Los rendimientos son casi cuantitativos y los ee fueron excelentes (≥95% en casi todos los casos). Los 1,2-azidoalcoholes pueden hidrogenarse para dar 1,2-aminoalcoholes, como se muestra a continuación.

Catalizador de Jacobsen (R,R) (salen)-Cr para la resolución cinética hidrolítica de epóxidos terminales

En 1997, el grupo de Jacobsen publicó una metodología que mejoraba su trabajo anterior, permitiendo el uso de agua como nucleófilo en la apertura del epóxido. Utilizando un catalizador casi idéntico, se observaron excesos enantioméricos (ee) superiores al 98% tanto para el epóxido de partida recuperado como para el producto 1,2-diol. En el ejemplo que se muestra a continuación, se llevó a cabo una resolución cinética hidrolítica (HKR) a escala de 58 gramos, obteniéndose 26 g (44%) del epóxido enantioméricamente en >99% ee y 38 g (50%) del diol en 98% ee. [ 22 ]

Se examinaron multitud de otros sustratos, con rendimientos del epóxido recuperado que oscilaron entre el 36 y el 48 % para un ee >99 %. La resolución cinética hidrolítica de Jacobsen puede utilizarse junto con la epoxidación de Jacobsen para obtener epóxidos enantiopuros a partir de ciertas olefinas, como se muestra a continuación. La primera epoxidación produce un epóxido ligeramente enriquecido enantioméricamente, y la resolución cinética posterior produce esencialmente un único enantiómero. La ventaja de este enfoque es la capacidad de reducir la cantidad de escisión hidrolítica necesaria para lograr una alta enantioselectividad, lo que permite obtener rendimientos globales de hasta aproximadamente el 90 %, con base en la olefina. [ 23 ]

En definitiva, las resoluciones cinéticas de apertura de epóxidos de Jacobsen producen una alta pureza enantiomérica en el epóxido y el producto, en condiciones libres de disolvente o con bajo contenido de disolvente, y se han aplicado a gran escala. La metodología de Jacobsen para HKR, en particular, es extremadamente atractiva, ya que puede llevarse a cabo a escala multitonelada y utiliza agua como nucleófilo, lo que resulta en procesos industriales extremadamente rentables. A pesar de los impresionantes logros, la HKR se ha aplicado generalmente a la resolución de epóxidos terminales simples con un estereocentro. Recientemente, DA Devalankar et al. informaron de un elegante protocolo que implica una HKR catalizada por Co con dos estereocentros de epóxidos terminales racémicos que contienen sustituyentes de enlace C–C adyacentes. [ 24 ]

Oxidaciones

Catalizador (S,S) de Noyori para la hidrogenación por transferencia/resolución cinética de alcoholes secundarios.

Ryōji Noyori y sus colegas han desarrollado una metodología para la resolución cinética de alcoholes secundarios bencílicos y alílicos mediante hidrogenación por transferencia . El complejo de rutenio cataliza la oxidación del enantiómero más reactivo de la acetona , produciendo un alcohol enantiopuro sin reaccionar, una cetona oxidada e isopropanol. En el ejemplo ilustrado a continuación, la exposición de 1-feniletanol al enantiómero (S,S) del catalizador en presencia de acetona da como resultado un rendimiento del 51% de (R)-1-feniletanol con un 94% de exceso enantiomérico (ee), junto con un 49% de acetofenona e isopropanol como subproducto. [ 25 ]

Esta metodología es esencialmente la inversa de la hidrogenación por transferencia asimétrica de cetonas de Noyori, [ 26 ] que produce alcoholes enantioméricamente enriquecidos mediante reducción. Esto limita el atractivo del método de resolución cinética, ya que existe un método similar para obtener los mismos productos sin la pérdida de la mitad del material. Por lo tanto, la resolución cinética solo se llevaría a cabo en un caso en el que el alcohol racémico costara al menos la mitad que la cetona o fuera significativamente más fácil de obtener.

Catalizador de Uemura y Hidai para la hidrogenación por transferencia/resolución cinética de alcoholes secundarios.

Además, Uemura y Hidai han desarrollado un catalizador de rutenio para la oxidación de resolución cinética de alcoholes bencílicos, produciendo alcoholes altamente enantioenriquecidos con buenos rendimientos. [ 27 ] El complejo puede, como el catalizador de Noyori, afectar la hidrogenación por transferencia entre una cetona e isopropanol para dar un alcohol enantioenriquecido, así como afectar la resolución cinética de un alcohol racémico, dando alcohol enantiopuro (>99% ee) y cetona oxidada, con acetona como subproducto. Es altamente efectivo en la reducción enantioselectiva de cetonas, dando la mayoría de los alcoholes bencílicos en >99% ee y puede resolver varios alcoholes bencílicos racémicos para dar altos rendimientos (hasta 49%) de enantiómeros únicos, como se muestra a continuación. Este método tiene las mismas desventajas que la resolución cinética de Noyori, a saber, que los alcoholes también pueden obtenerse mediante la reducción enantioselectiva de las cetonas. Además, solo se ha informado de un enantiómero del catalizador.

Hidrogenación

Catalizador de rutenio (R)-BINAP de Noyori para la resolución cinética hidrogenativa de alcoholes alílicos.

Noyori también ha demostrado la resolución cinética de alcoholes alílicos mediante hidrogenación asimétrica del alqueno. [ 28 ] Utilizando el complejo Ru[BINAP], la hidrogenación selectiva puede proporcionar altos valores de ee del alcohol insaturado, además del alcohol hidrogenado, como se muestra a continuación. Por lo tanto, una segunda hidrogenación del alcohol alílico enantioméricamente enriquecido restante dará muestras enantioméricamente puras de ambos enantiómeros del alcohol saturado. Noyori ha resuelto varios alcoholes alílicos con rendimientos de buenos a excelentes y valores de ee de buenos a excelentes (hasta >99%).

metátesis de cierre de anillo

El catalizador de Hoveyda y Schrock para la resolución cinética de la metátesis de cierre de anillo

Hoveyda y Schrock han desarrollado un catalizador para la resolución cinética de metátesis de cierre de anillo de alcoholes alílicos dienílicos. [ 29 ] El catalizador de alquilideno de molibdeno cataliza selectivamente un enantiómero para realizar la metátesis de cierre de anillo, lo que resulta en un alcohol enantiopuro y un anillo cerrado enantiopuro, como se muestra a continuación. El catalizador es más eficaz en la resolución de 1,6-dienos. Sin embargo, cambios estructurales leves en el sustrato, como aumentar la distancia entre alquenos a 1,7, a veces pueden requerir el uso de un catalizador diferente, reduciendo la eficacia de este método.

Reacciones enzimáticas

Acilaciones

Al igual que con los procedimientos de resolución cinética sintética, las resoluciones cinéticas de acilación enzimática han tenido la aplicación más amplia en un contexto sintético. Ha sido especialmente importante el uso de la resolución cinética enzimática para preparar aminoácidos de manera eficiente y económica. A escala comercial, la metodología de Degussa, que emplea acilasas, es capaz de resolver numerosos aminoácidos naturales y no naturales. Las mezclas racémicas se pueden preparar mediante síntesis de Strecker , y el uso de acilasa de riñón porcino (para sustratos de cadena lineal) o una enzima del moho Aspergillus oryzae (para sustratos de cadena lateral ramificada) puede producir eficazmente aminoácidos enantioméricamente enriquecidos con altos rendimientos (85-90%). El material de partida sin reaccionar se puede racemizar in situ, lo que convierte a esto en una resolución cinética dinámica. [ 30 ]

Además, las lipasas se utilizan ampliamente para la resolución cinética tanto en entornos académicos como industriales. [ 31 ] [ 32 ] Las lipasas se han utilizado para resolver alcoholes primarios, alcoholes secundarios, un número limitado de alcoholes terciarios, ácidos carboxílicos, dioles e incluso alenos quirales. La lipasa de Pseudomonas cepacia (PSL) es la más utilizada en la resolución de alcoholes primarios y se ha utilizado con acetato de vinilo como agente acilante para resolver cinéticamente los alcoholes primarios que se muestran a continuación.

Para la resolución de alcoholes secundarios, la lipasa de Pseudomonas cepacia (PSL-C) se ha empleado eficazmente para generar excelentes ee del enantiómero ( R ) del alcohol. [ 33 ] El uso de acetato de isopropenilo como agente acilante produce acetona como subproducto, que se elimina eficazmente de la reacción utilizando tamices moleculares .

Oxidaciones y reducciones

La levadura de panadería (BY) se ha utilizado para la resolución cinética de compuestos carbonílicos α-estereogénicos. [ 34 ] [ 35 ] La enzima reduce selectivamente un enantiómero, produciendo un alcohol y una cetona altamente enriquecidos enantioméricamente, como se muestra a continuación.

La levadura de panadería también se ha utilizado en la resolución cinética de alcoholes bencílicos secundarios por oxidación. [ 36 ] Si bien se han reportado excelentes ee del alcohol recuperado, generalmente requieren una conversión >60%, lo que resulta en rendimientos reducidos. La levadura de panadería también se ha utilizado en la resolución cinética mediante reducción de β-cetoésteres. [ 37 ] Sin embargo, dado el éxito de la resolución de Noyori de los mismos sustratos, que se detalla más adelante en este artículo, esta no ha tenido mucho uso.

Resolución cinética dinámica

La resolución cinética dinámica (DKR) ocurre cuando el racemato del material de partida puede epimerizarse fácilmente, lo que resulta en una mezcla esencialmente racémica del material de partida en todos los puntos durante la reacción. Entonces, el enantiómero con la barrera de activación más baja puede formarse, teóricamente, con un rendimiento de hasta el 100%. Esto contrasta con la resolución cinética estándar, que necesariamente tiene un rendimiento máximo del 50%. Por esta razón, la resolución cinética dinámica tiene aplicaciones extremadamente prácticas en la síntesis orgánica. La dinámica observada se basa en el principio de Curtin-Hammett . La barrera de reacción de cualquiera de los enantiómeros es necesariamente mayor que la barrera de epimerización, lo que resulta en un pozo cinético que contiene el racemato. Esto es equivalente a escribir, para k R >k S ,

ΔGRAMOrado<ΔGRAMOR‡<ΔGRAMOS‡{\displaystyle \Delta G_{rac}<\Delta G_{R}^{\ddagger }<\Delta G_{S}^{\ddagger }}

Se han publicado varias revisiones excelentes, la más reciente en 2008, que detallan la teoría y las aplicaciones prácticas de DKR. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

Hidrogenación asimétrica de Noyori

La hidrogenación asimétrica de Noyori de cetonas es un excelente ejemplo de resolución cinética dinámica en acción. Los β-cetoésteres enantioméricos pueden sufrir epimerización , y la elección de un catalizador quiral, típicamente de la forma Ru[(R)-BINAP]X 2 , donde X es un halógeno , conduce a que uno de los enantiómeros reaccione preferentemente más rápido. La energía libre relativa para una reacción representativa se muestra a continuación. [ 41 ] [ 42 ] Como puede verse, el intermedio de epimerización tiene menor energía libre que los estados de transición para la hidrogenación, lo que resulta en una racemización rápida y altos rendimientos de un solo enantiómero del producto.

Los enantiómeros se interconvierten a través de su enol común , que es el mínimo energético situado entre ellos. La reacción mostrada produce una muestra con un 93 % de exceso enantiomérico (ee) del producto anti mostrado anteriormente. La elección del disolvente parece tener una gran influencia en la diastereoselectividad, ya que tanto el diclorometano como el metanol muestran eficacia para ciertos sustratos. Noyori y otros también han desarrollado nuevos catalizadores que han mejorado tanto el ee como la relación diastereomérica (dr).

(S)-SÍNFOS

Genêt y colaboradores desarrollaron SYNPHOS , un análogo de BINAP que forma complejos de rutenio, los cuales realizan hidrogenaciones asimétricas altamente selectivas. [ 43 ] Se demostró que el Ru[SYNPHOS]Br 2 enantiopuro hidrogena selectivamente α-amino-β-cetoésteres racémicos a aminoalcoholes enantiopuros, como se muestra a continuación utilizando (R)-SYNPHOS. [ 44 ] Los aminoalcoholes 1,2- syn se prepararon a partir de compuestos amino protegidos con benzoilo , mientras que los productos anti se prepararon a partir de sales de hidrocloruro de la amina.

modificación de acilación de Fu

Catalizador de rutenio utilizado por Fu para la racemización de alcoholes secundarios.

Recientemente, Gregory Fu y sus colegas informaron sobre una modificación de su trabajo previo de resolución cinética para producir una resolución cinética dinámica eficaz. [ 45 ] Utilizando el catalizador de racemización de rutenio que se muestra a la derecha y su catalizador DMAP quiral planar, Fu ha demostrado la resolución cinética dinámica de alcoholes secundarios con rendimientos de hasta 99 % y 93 % ee, como se muestra a continuación. Se está trabajando para desarrollar aún más las aplicaciones del catalizador DMAP, ampliamente utilizado, en la resolución cinética dinámica.

Resoluciones cinéticas dinámicas enzimáticas

Se han descrito varias resoluciones cinéticas dinámicas enzimáticas. [ 46 ] Un ejemplo destacado que utiliza PSL resuelve eficazmente las aciloínas racémicas en presencia de trietilamina y acetato de vinilo como agente acilante. [ 47 ] Como se muestra a continuación, el producto se aisló con un rendimiento del 75 % y un 97 % de ee. Sin la presencia de la base, se produjo una resolución cinética regular, lo que dio como resultado un rendimiento del 45 % del producto acilado con >99 % de ee y un 53 % del material de partida con un 92 % de ee.

Otro ejemplo excelente, aunque no de alto rendimiento, es la resolución cinética de (±)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina. Al exponerla a la lipasa B de Candida antarctica (CALB) en tolueno y acetato de etilo durante 3 a 24 horas, se produce una resolución cinética normal, con un rendimiento del 45 % de ee del material de partida del 97 % y un rendimiento del 45 % del producto de amina acilada con >97 % de ee. Sin embargo, cuando la reacción se deja agitar durante 40 a 48 horas, se recupera el material de partida racémico y >60 % del producto acilado con >95 % de ee. [ 48 ]

En este caso, el material de partida sin reaccionar se racemiza in situ a través de una enamina dimérica, lo que da como resultado una recuperación de más del 50% del rendimiento del producto de amina acilada enantiopura.

Resoluciones cinéticas dinámicas quimioenzimáticas

Se han descrito varios procedimientos que aprovechan un reactivo/catalizador químico para realizar la racemización del material de partida y una enzima para reaccionar selectivamente con un enantiómero, denominados resoluciones cinéticas dinámicas quimioenzimáticas. [ 49 ] Se utilizó PSL-C junto con un catalizador de rutenio (para la racemización) para producir δ-hidroxilactonas enantiopuras (>95% ee). [ 50 ]

Catalizador de rutenio de Bäckvall para la racemización en la resolución cinética dinámica quimioenzimática de alcoholes secundarios.

Más recientemente, Bäckvall ha resuelto alcoholes secundarios con rendimientos de hasta el 99 % y ee de hasta >99 % utilizando CALB y un complejo de racemización de rutenio. [ 51 ]

Un segundo tipo de resolución cinética dinámica quimioenzimática implica un complejo π-alílico de un acetato alílico con paladio . En este caso, se produce racemización con pérdida del acetato, formando un complejo catiónico con el centro del metal de transición, como se muestra a continuación. [ 52 ] Se ha demostrado que el paladio facilita esta reacción, mientras que el rutenio afecta a una reacción similar, también mostrada a continuación. [ 53 ]

Resolución cinética paralela

En la resolución cinética paralela (PKR), una mezcla racémica reacciona para formar dos productos no enantioméricos, a menudo a través de vías de reacción completamente diferentes. Con PKR, no hay compensación entre conversión y ee, ya que los productos formados no son enantiómeros. [ 54 ] [ 55 ] Una estrategia para PKR es eliminar el enantiómero menos reactivo (hacia el catalizador quiral deseado) de la mezcla de reacción sometiéndolo a un segundo conjunto de condiciones de reacción que reaccionan preferentemente con él, idealmente con una velocidad de reacción aproximadamente igual. Por lo tanto, ambos enantiómeros se consumen en vías diferentes a velocidades iguales. Los experimentos de PKR pueden ser estereodivergentes, regiodivergentes o estructuralmente divergentes. [ 56 ] Uno de los PKR más eficientes reportados hasta la fecha fue logrado por Yoshito Kishi en 1998; la reducción CBS de una cetona esteroidea racémica resultó en una reducción estereoselectiva, produciendo dos diastereómeros de >99% ee, como se muestra a continuación. [ 57 ]

También se han logrado PKR con el uso de catalizadores enzimáticos. Utilizando el hongo Mortierella isabellina NRRL 1757, la reducción de β-cetonitrilos racémicos produce dos diastereómeros, que pueden separarse y reoxidarse para dar β-cetonitrilos altamente enantiopuros. [ 58 ] Sin embargo, aún no se han descubierto resoluciones cinéticas paralelas altamente útiles sintéticamente. Se han descubierto varios procedimientos que dan ee y rendimientos aceptables, pero hay muy pocos ejemplos que den una resolución cinética paralela altamente selectiva y no simplemente reacciones algo selectivas. Por ejemplo, la resolución cinética paralela de Fu de 4-alquinales produce ciclobutanona muy enriquecida enantioméricamente con bajo rendimiento y ciclopentenona ligeramente enriquecida enantioméricamente, como se muestra a continuación. [ 59 ]

En teoría, la resolución cinética paralela puede proporcionar los valores de ee más altos, ya que solo un enantiómero produce cada producto deseado. Por ejemplo, para dos reacciones complementarias con s=49, una conversión del 100% daría como resultado productos con un rendimiento del 50% y un ee del 96%. Estos mismos valores requerirían s=200 para una resolución cinética simple. Por ello, la resolución cinética paralela sigue atrayendo mucha atención. La reducción de Kishi-CBS sigue siendo uno de los pocos ejemplos que cumplen con esta promesa.

Véase también

Referencias

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