Dronedarone

Dronedarona , vendida bajo la marca Multaq , es un medicamento antiarrítmico de clase III desarrollado por Sanofi-Aventis . Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en julio de 2009. Además de estar indicado en arritmias , se recomendó como alternativa a la amiodarona para el tratamiento de la fibrilación auricular y el aleteo auricular en personas cuyos corazones han recuperado el ritmo normal o que se someten a terapia farmacológica o tratamiento de choque eléctrico , es decir, cardioversión eléctrica (DCCV) para mantener el ritmo normal. Es un fármaco antiarrítmico de clase III . ^{[ 4 ]} La etiqueta de la FDA incluye una afirmación para reducir las hospitalizaciones, pero no para reducir la mortalidad, ya que no se demostró una reducción de la mortalidad en el programa de desarrollo clínico. ^{[ 5 ]} Un ensayo del fármaco en insuficiencia cardíaca se interrumpió ya que un análisis intermedio mostró un posible aumento de las muertes por insuficiencia cardíaca en personas con insuficiencia cardíaca congestiva moderada a grave. ^{[ 6 ]}

La etiqueta de la FDA para la dronedarona incluye una advertencia en recuadro que indica que la dronedarona está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase IV de la NYHA , insuficiencia cardíaca de clase II y III de la NYHA con una descompensación reciente que requiera hospitalización o derivación a una clínica especializada en insuficiencia cardíaca, o con fibrilación auricular permanente. ^{[ 2 ]} La dronedarona también se asocia con casos raros de daño hepático grave, incluida insuficiencia hepática. ^{[ 7 ]}

Está aprobado como medicamento genérico . ^{[ 8 ]}

La dronedarona ha sido denominada un "bloqueador multicanal". Sin embargo, no está claro qué canal(es) desempeña(n) un papel fundamental en su éxito. ^{[ 9 ]} Por lo tanto, las acciones de la dronedarona a nivel celular son controvertidas, y la mayoría de los estudios sugieren una inhibición en múltiples corrientes de potasio salientes, incluyendo rectificador retardado rápido, rectificador retardado lento y rectificador entrante activado por ACh. ^{[ 10 ]} También se cree que reduce la corriente de Na rápida entrante y los canales de Ca de tipo L. La reducción en la corriente de K en algunos estudios se demostró que se debía a la inhibición del canal K-ACh o proteínas de unión a GTP asociadas. ^{[ 9 ]} La reducción de la corriente de K+ en un 69% condujo a un aumento de la duración del PA y a un aumento de los períodos refractarios efectivos, por lo que se demostró que suprime el potencial de marcapasos del nodo SA y devuelve a los pacientes a un ritmo cardíaco normal. ^{[ 10 ]} En un ensayo europeo, el tiempo promedio hasta la recurrencia de una arritmia fue de 41 días en el grupo placebo frente a 96 días en el grupo de dronedarona (resultados similares se obtuvieron en el ensayo no europeo, 59 y 158 días respectivamente). ^{[ 11 ]}

Químicamente, la dronedarona es un derivado del benzofurano relacionado con la amiodarona , un antiarrítmico popular . El uso de amiodarona está limitado por su toxicidad debido a su alto contenido de yodo ( fibrosis pulmonar , enfermedad tiroidea ), así como por la enfermedad hepática . En la dronedarona, los grupos yodo no están presentes, lo que reduce los efectos tóxicos sobre la tiroides y otros órganos. Se añade un grupo metilsulfonamida para reducir la solubilidad en grasas (lipofobicidad) y, por lo tanto, reducir los efectos neurotóxicos. ^{[ 5 ]}

La dronedarona muestra actividad antiarrítmica de clase III similar a la de la amiodarona in vitro ^{[ 12 ]} y en ensayos clínicos. ^{[ 6 ]} El fármaco también parece exhibir actividad en cada una de las 4 clases antiarrítmicas de Vaughan-Williams. ^{[ 13 ]}

La dronedarona es menos lipofílica que la amiodarona, tiene un volumen de distribución mucho menor y una semivida de eliminación de 13 a 19 horas, en contraste con la semivida de la amiodarona, que es de varias semanas. ^{[ 2 ] [ 14 ]} Como resultado de estas características farmacocinéticas, la dosificación de la dronedarona puede ser menos compleja que la de la amiodarona.

• FA permanente (pacientes en los que el ritmo sinusal normal no se puede o no se puede restablecer) ^{[ 2 ]}
• Insuficiencia cardíaca recientemente descompensada que requiere hospitalización o insuficiencia cardíaca de clase IV. ^{[ 2 ]}
• Bloqueo AV de segundo o tercer grado o síndrome del seno enfermo (excepto cuando se usa junto con un marcapasos funcional) ^{[ 2 ]}
• Bradicardia ^{[ 2 ]}
• Uso concomitante de un inhibidor potente de CYP3A ^{[ 2 ]}
• Uso concomitante de fármacos o productos a base de hierbas que prolongan el intervalo QT y pueden inducir Torsade de Pointes ^{[ 2 ].}
• Toxicidad hepática o pulmonar relacionada con el uso previo de amiodarona ^{[ 2 ]}
• Insuficiencia hepática grave ^{[ 2 ]}
• Intervalo QTc Bazett ≥500 ms, ^{[ 2 ]} o uso con medicamentos o suplementos herbales que prolongan el intervalo QT o aumentan el riesgo de torsades de pointes (agentes antiarrítmicos de clase I o III, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, ciertos macrólidos orales, efedra).
• Embarazo y madres lactantes ^{[ 2 ]}
• Hipersensibilidad a la dronedarona ^{[ 2 ]}
• Insuficiencia hepática . En enero de 2011, la FDA advirtió sobre casos de daño hepático raro pero grave, incluyendo dos casos de insuficiencia hepática aguda que requirieron trasplante de hígado en pacientes tratados con dronedarona (Multaq). Se desconoce si el monitoreo periódico de rutina de las enzimas hepáticas séricas (ALT, AST y fosfatasa alcalina) y la bilirrubina en pacientes que toman dronedarona prevendrá el desarrollo de daño hepático grave. ^{[ 7 ]}
• Intervalo PR superior a 280 ms
• Uso de inhibidores de la isoenzima 3a del citocromo P-450 (CYP) (incluye: claritromicina, ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, ritonavir, telitromicina, voriconazol)

Los ensayos clínicos han comparado la dronedarona con placebo y con amiodarona, por su capacidad para reducir la fibrilación auricular, la mortalidad general y por causas cardíacas, y por sus efectos adversos, incluido el exceso de mortalidad. ^{[ 5 ] [ 9 ]} La dronedarona es un fármaco antiarrítmico de clase III no yodado que ayuda a los pacientes a recuperar el ritmo sinusal normal . Este tratamiento para la FA también reduce la mortalidad y las hospitalizaciones asociadas en comparación con otros agentes antiarrítmicos similares . ^{[ 15 ]}

En los ensayos EURIDIS y ADONIS sobre fibrilación auricular (2007), la dronedarona fue significativamente más eficaz que el placebo para mantener el ritmo sinusal, sin diferencias en la función pulmonar y tiroidea a corto plazo. ^{[ 16 ]}

Sin embargo, en el estudio ANDROMEDA (2007), la dronedarona duplicó la tasa de mortalidad en comparación con el placebo, y el ensayo se interrumpió prematuramente. ^{[ 6 ]} En ANDROMEDA se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de moderada a grave, una población de pacientes relativamente más enferma.

En un ensayo posterior sobre fibrilación auricular , ATHENA, con 4628 sujetos, la dronedarona fue significativamente más eficaz que el placebo para reducir el criterio de valoración compuesto de primera hospitalización por eventos cardiovasculares o muerte. ^{[ 17 ]} Hubo una reducción significativa en la tasa de muerte cardiovascular, pero no en la tasa de muerte por cualquier causa. ^{[ 5 ]} Un análisis post hoc posterior de los resultados de ATHENA mostró una reducción significativa en la tasa de accidente cerebrovascular. ^{[ 15 ]}

Los pacientes asignados aleatoriamente a dronedarona tuvieron mayor probabilidad de desarrollar bradicardia y prolongación del intervalo QT (pero solo 1 caso de Torsades ). Las náuseas, la diarrea, el sarpullido y la elevación de la creatinina también fueron más frecuentes en el grupo de dronedarona.

El ensayo PALLAS (2011) se interrumpió por motivos de seguridad debido al hallazgo de que "la dronedarona aumentó las tasas de insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular y muerte por causas cardiovasculares en pacientes con fibrilación auricular permanente que tenían riesgo de sufrir eventos vasculares mayores". ^{[ 18 ]} Posteriormente, la FDA añadió una advertencia de recuadro negro que indicaba que el riesgo de muerte, accidente cerebrovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva se duplicaba en pacientes con fibrilación auricular permanente.

Presentada originalmente como una solicitud de nuevo fármaco en 2005, la dronedarona fue revisada y recomendada para su aprobación en marzo de 2009 por un Comité Asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). ^{[ 20 ]} La FDA aprobó la dronedarona en julio de 2009.

Health Canada fue el segundo organismo regulador importante en aprobar el medicamento, otorgándole su aprobación en agosto de 2009. La aprobación es para "el tratamiento de pacientes con antecedentes o presencia de fibrilación auricular para reducir su riesgo de hospitalización cardiovascular debido a esta afección". ^{[ 21 ]}

La Agencia Europea de Medicamentos emitió un Resumen de Opinión Positiva sobre la dronedarona en septiembre de 2009, recomendando a la Comisión Europea que concediera una autorización de comercialización dentro de la Unión Europea. ^{[ 22 ]}

En julio de 2019, el departamento de farmacia de la Universidad Nacional de Singapur (NUS) patentó un nuevo fármaco llamado poyendarona . ^{[ 23 ]} Fue desarrollado modificando la molécula de dronedarona para eliminar su tendencia a causar arritmia ventricular . ^{[ 24 ] [ 25 ]}