Desdiferenciación

Para la desdiferenciación, los genes en la matriz extracelular juegan un papel importante. ^{[ 6 ]} Por ejemplo, la MMP, ^{[ 7 ]} la metaloproteinasa de matriz, ha mostrado una actividad regulada positivamente durante las primeras etapas de la regeneración de extremidades. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Las metaloproteinasas de matriz son responsables de la degradación de proteínas tanto de la matriz como no de la matriz. ^{[ 7 ]} La MMP degrada proteínas en la matriz extracelular de una célula, ^{[ 8 ]} lo que resulta en la desestabilización de la identidad celular diferenciada. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Sin embargo, los marcadores seleccionados para representar la desdiferenciación pueden variar según el tipo de tejido y célula que se estudie. Por ejemplo, en los miotubos de ratón , la desdiferenciación se caracteriza por una disminución en la expresión de la miogenina , una proteína presente en los miotubos diferenciados. ^{[ 9 ]}

Algunas de las vías que han demostrado interactuar en la desdiferenciación son MSX1 , Notch 1 , BMP y Wnt /β-catenina.

MSx1, un gen perteneciente a la familia homeobox, ^{[ 10 ]} codifica un represor transcripcional que puede prevenir la diferenciación en células progenitoras epiteliales y mesenquimales. Este represor mantendría las células indiferenciadas durante el desarrollo. La disminución de la expresión de Msx1 provocó la incapacidad de regenerar las colas de los renacuajos. ^{[ 11 ]}

Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) son un grupo de moléculas de señalización involucradas en el crecimiento y desarrollo en muchos sistemas, incluyendo el hueso, la embriogénesis y la homeostasis. ^{[ 12 ]} La vía de las BMP es necesaria para la desdiferenciación y regeneración en renacuajos. La regulación negativa de la vía de las BMP condujo a una regulación negativa de MSx1, lo que resultó en la ausencia de regeneración en el renacuajo. Una vez restaurada la expresión de BMP, ^{[ 13 ]} la expresión de Msx1 también se restauró y la regeneración procedió.19 Estudios similares han mostrado resultados similares en la regeneración de la punta de los dedos del ratón. ^{[ 11 ]}

La vía Notch1 ha demostrado su importancia en la regeneración de las colas de los renacuajos. Notch1 es un gen de la familia de proteínas Notch. Las proteínas Notch forman parte de una vía de señalización intercelular responsable de regular las interacciones entre células que se encuentran físicamente adyacentes mediante la unión a otras proteínas Notch. La disminución de la expresión de Notch1 resultó en la ausencia de regeneración de la cola del renacuajo, mientras que la inducción de la expresión de Notch1 logró rescatar parcialmente la regeneración de la cola en forma de notocorda y médula espinal (pero muy poca musculatura). ^{[ 13 ]}

Además, la activación de Wnt / beta-catenina ha mostrado resultados prometedores en su implicación con la desdiferenciación. Tanto en un trasplante de células epiteliales humanas en ratones como en un modelo de células epiteliales in vitro, se encontró que la vía de señalización canónica de Wnt activada era necesaria para la desdiferenciación. ^{[ 14 ]} Cuando se combina con Nanog , la vía canónica de Wnt también indujo una desdiferenciación parcial en células endoteliales de pez cebra, como se observó por un aumento en la reentrada al ciclo celular y la pérdida de adhesión celular . ^{[ 15 ]}

Tras una lesión, se ha descubierto que los cardiomiocitos del pez cebra ( Danio rerio ) tienen la capacidad de diferenciarse y proliferar rápidamente como respuesta a la cicatrización de heridas . ^{[ 18 ]} Específicamente, la resección de hasta el 20% del ventrículo del pez cebra se regenera mediante la proliferación de cardiomiocitos ya diferenciados . La desdiferenciación de los cardiomiocitos se observa a través del desprendimiento de otras células, así como cambios en su morfología. ^{[ 18 ]}

En miotubos de ratón , se indujo la desdiferenciación tras la supresión de dos genes supresores de tumores , que codifican la proteína del retinoblastoma y la proteína del marco de lectura alternativo. Estas células primarias de miotubos murinos mostraron entonces una disminución en la expresión génica de cardiomiocitos diferenciados, un aumento en la proliferación y un cambio en la morfología. ^{[ 9 ]} Además, se demostró que las células de Schwann de ratón tienen la capacidad de diferenciarse cuando se activa la vía Ras/Raf/ERK . ^{[ 19 ]} En este estudio, la adición de Ras bloquea la diferenciación de las células de Schwann e induce la desdiferenciación. Una disminución en la expresión génica de las células de Schwann marca esta transición. Después de la desdiferenciación, se pueden generar nuevas células reingresando al ciclo celular y proliferando , para luego rediferenciarse y mielinizar las neuronas de los ratones.

Las salamandras, incluidos los tritones y los ajolotes , son las especies con las capacidades regenerativas más conocidas.

Los tritones adultos pueden regenerar extremidades, cola, mandíbulas superior e inferior, médula espinal, retinas, cristalinos, nervios ópticos, intestino y una porción de su ventrículo cardíaco ^{[ 11 ]} Los ajolotes comparten las mismas capacidades, excepto la retina y el cristalino. Estos animales son importantes para el estudio de la desdiferenciación porque utilizan la desdiferenciación para crear nuevas células progenitoras . Esto es diferente de la regeneración de los mamíferos, porque los mamíferos utilizan células madre preexistentes para reemplazar los tejidos perdidos. ^{[ 11 ]} La desdiferenciación en el tritón ocurre 4-5 días después de la amputación de una extremidad y se caracteriza por la reentrada en el ciclo celular y la regulación negativa de los marcadores de diferenciación. ^{[ 11 ]} La diferenciación celular está determinada por los genes que expresa la célula, y la regulación negativa de esta expresión daría como resultado una célula menos diferenciada, o "no diferenciada". La reentrada en el ciclo celular permite que la célula pase por la mitosis , dividiéndose para hacer más células que serían capaces de proporcionar nuevo tejido. Se ha observado que la actinomicina D previene la desdiferenciación en tritones ^{[ 20 ].}

Tras la amputación, las colas de los lancetas sanaron y formaron una estructura de blastema , lo que sugiere la desdiferenciación de las células para prepararse para la regeneración. ^{[ 21 ]}   Los lancetas pueden regenerar estructuras anteriores y posteriores, incluyendo el tubo neural , la notocorda , la aleta y el músculo . ^{[ 21 ]} El blastema que se forma expresa PAX3 y PAX7 , lo que está asociado con la activación de las células madre musculares. ^{[ 21 ]}  Este modelo específico de invertebrado parece tener limitaciones en sus capacidades de desdiferenciación con el tamaño y la edad. Cuanto más viejo y grande es el animal, menos apto es para la desdiferenciación. ^{[ 22 ]}

La anaplasia se define como células en un estado indiferenciado y a menudo se asocia con el cáncer . Con frecuencia, esta pérdida de marcadores celulares maduros o morfología puede deberse a la desdiferenciación, ^{[ 14 ]} pero a veces se usa para referirse a células con diferenciación incompleta que presentan una gran variedad en tamaño y forma. ^{[ 23 ]} Si bien su definición puede confundirse con la desdiferenciación, se percibe más a menudo como una pérdida de diferenciación que conduce a una actividad celular anormal, incluyendo, entre otras cosas, la tumorigénesis . Sin embargo, la desdiferenciación a menudo se percibe como una reversión a un tipo celular diferente con fines regenerativos. En las células anaplásicas, a menudo hay un aumento en la proliferación y una organización celular anormal, ^{[ 23 ]} características que también están presentes en las células desdiferenciadas.

Las células indiferenciadas no han completado la diferenciación ni la especialización, conservando así su potencia celular y, a menudo, siendo altamente proliferativas. ^{[ 24 ]} Este suele ser el estado celular final una vez que el proceso de desdiferenciación se completa y se mantiene, a medida que las células se vuelven menos especializadas.

La metaplasia no es otra definición de desdiferenciación, pero ambas palabras tienen implicaciones muy similares para las células. La metaplasia se refiere al cambio de un tipo celular completamente diferenciado a otro. Esto implica que la célula es capaz de adaptarse a estímulos ambientales y que es posible revertir compromisos embriológicos en forma de diferenciación. ^{[ 25 ]} La idea de metaplasia depende de la capacidad de una célula para desdiferenciarse. ^{[ 25 ]} Esta definición es importante a considerar al hablar de desdiferenciación porque ambos conceptos se superponen estrechamente, de modo que la metaplasia puede depender de la desdiferenciación o pueden compartir vías similares. Sin embargo, la metaplasia se alinea más con la transdiferenciación , porque se refiere más a la idea de una transición fenotípica.

La transdiferenciación se refiere a la conversión de un fenotipo celular en otro. ^{[ 26 ]} Esta frase define la visión general de lo que la desdiferenciación aporta a los destinos celulares; en primer lugar, la desdiferenciación hace que la célula vuelva a ascender en el paisaje epigenético, ^{[ 27 ]} y luego la célula puede “descender” por un nuevo valle, rediferenciando así en un nuevo fenotipo. Todo este proceso de cambio del destino celular de su origen a un nuevo destino es la transdiferenciación. Sin embargo, también existe una segunda definición de transdiferenciación, en la que las células pueden ser inducidas directamente a un nuevo tipo celular sin necesidad de la desdiferenciación como paso intermedio. ^{[ 27 ]}