David Colquhoun

En 1977, Colquhoun y Hawkes ^{[ 15 ]} predijeron que las aperturas de los canales iónicos ocurrirían en breves ráfagas en lugar de aperturas únicas, y esta predicción se verificó en experimentos con Bert Sakmann, en Göttingen y Londres (1981). ^{[ 16 ] [ 17 ]} Este trabajo condujo a la primera solución del problema farmacológico clásico de medir por separado la afinidad y la eficacia de un agonista . ^{[ 18 ]} En el contexto de los canales iónicos, este problema también se conoce como el problema de unión/compuerta. Este problema sigue sin resolverse para los receptores acoplados a proteínas G, porque en 1987 se demostró que los métodos clásicos para determinar la afinidad y la eficacia se basaban en una interpretación errónea. ^{[ 19 ]}

El artículo de 1985 fue posteriormente nominado como un "clásico" ^{[ 20 ]} por The Journal of Physiology . ^{[ 21 ]} En 1982, Colquhoun y Hawkes publicaron un artículo ^{[ 22 ]} sobre la teoría de las ráfagas (y los grupos de ráfagas) que proporcionó una expresión general para la distribución de la duración de la ráfaga (mostrada aquí en el diseño de una taza para quienes asisten a un curso diseñado para enseñar las matemáticas necesarias para la ecuación). ^{[ 23 ]}

Era evidente que la duración de la ráfaga era lo que controlaba la tasa de decaimiento de las corrientes sinápticas, aunque la relación formal no se derivó hasta 1998. ^{[ 24 ]}

Aunque la teoría general del comportamiento de un solo canal se completó en 1982, no se pudo utilizar en la práctica para ajustar mecanismos a los datos, porque el aparato de registro es incapaz de detectar eventos más cortos que, en el mejor de los casos, unos 20 microsegundos. El efecto de no detectar cierres cortos es hacer que las aperturas parezcan más largas de lo que realmente son (y lo mismo ocurre con los cierres). Para utilizar el método de máxima verosimilitud era esencial derivar la distribución de la duración de lo que realmente se observa, los tiempos aparentes de apertura y los tiempos aparentes de cierre. Aunque se conocía la transformada de Laplace de estas distribuciones, se pensaba que no eran invertibles hasta que Hawkes y Jalali encontraron una solución exacta en 1990. ^{[ 25 ]} La solución exacta era una expresión por partes que se volvía progresivamente más compleja a medida que aumentaba la duración de la apertura (o cierre). La solución se volvió utilizable en la práctica después de que Hawkes y Jalali descubrieran una elegante solución asintótica en 1992. ^{[ 26 ]} La aplicación de la solución exacta a distribuciones conjuntas y condicionales en 1996 ^{[ 27 ]} abrió la puerta al ajuste de máxima verosimilitud, que se implementó en un programa informático, HJCFIT, ^{[ 28 ]} que ha sido la base de trabajos experimentales posteriores. Las distribuciones de tiempos aparentes de apertura y cierre se denominan a menudo distribuciones HJC (por Hawkes, Jalali, Colquhoun). ^{[ 12 ]}

Todo el trabajo inicial se basó en mecanismos que eran esencialmente generalizaciones del esquema simple propuesto por del Castillo y Katz en 1957, ^{[ 29 ]} en el que el receptor existía en solo dos conformaciones, abierto y cerrado. Fue solo cuando se investigó el receptor de glicina que se comprendió que era posible detectar un estado cerrado intermedio (denominado conformación "invertida"), entre la conformación de reposo y el estado abierto. ^{[ 30 ]} Posteriormente, se descubrió que esta conformación "invertida" adicional también era detectable en el receptor nicotínico de acetilcolina . Lape et al. (2008) ^{[ 31 ]} encontraron que los agonistas parciales eran parciales, no, como se había supuesto desde 1957, debido a una deficiencia en la reacción de apertura en sí, sino debido a una deficiencia en una etapa anterior, una renuencia a pasar de la conformación de reposo al estado cerrado intermedio que precede a la apertura. El cambio conformacional real de apertura a cierre resultó ser muy similar para los agonistas parciales que para los agonistas completos. En la formulación original, se suponía que la reacción de inversión era una transición concertada. Los aspectos esenciales de este nuevo mecanismo fueron confirmados por Mukhtasimova et al. (2009), ^{[ 32 ]} quienes lo generalizaron al caso en que las subunidades pueden invertir de forma independiente.

Tras retirarse del trabajo sobre canales iónicos individuales, Colquhoun mantuvo su interés en la inferencia estadística . Su artículo de 2014, «Una investigación de la tasa de falsos descubrimientos y la mala interpretación de los valores p » ^{[ 33 ]} , contribuyó al debate sobre los valores p y a la discusión sobre la reproducibilidad en la ciencia. A este artículo le siguieron otros que exploraron la base de la inferencia inductiva ^{[ 34 ]} y que investigaron con mayor profundidad las alternativas al uso de valores p ^{[ 35 ] [ 3 ]} . En ^{[ 35 ]} se enfatizó el peligro de depender de los valores p al señalar que incluso la observación de p = 0,001 no era necesariamente una evidencia sólida contra la hipótesis nula. A pesar de que la razón de verosimilitud a favor de la hipótesis alternativa sobre la nula es cercana a 100, si la hipótesis fuera inverosímil, con una probabilidad previa de un efecto real de 0,1, incluso la observación de p = 0,001 tendría un riesgo de falso positivo del 8 por ciento. Ni siquiera alcanzaría el nivel del 5 por ciento. Se recomendó no utilizar los términos "significativo" y "no significativo". Los valores p y los intervalos de confianza deben seguir especificándose, pero deben ir acompañados de una indicación del riesgo de falsos positivos. Se sugirió que la mejor manera de hacerlo es calcular la probabilidad previa que sería necesario creer para lograr un riesgo de falsos positivos del, digamos, 5%. O, quizás más simplemente, el valor p podría complementarse con el riesgo mínimo de falsos positivos , FPR ₅₀ , calculado para una probabilidad previa de 0,5. ^{[ 3 ]} Aunque esto solo sería seguro para hipótesis plausibles, sería una gran mejora con respecto a la presentación de valores p e intervalos de confianza. Los cálculos pueden realizarse con scripts de R proporcionados, ^{[ 35 ] [ 3 ]} o, más simplemente, con una calculadora web. ^{[ 36 ]}

Colquhoun creó su sitio web personal, DC's Improbable Science , ^{[ 2 ]} dedicado a la crítica de la pseudociencia , en 2001. Tiene un enfoque particular en la medicina alternativa (MA), incluyendo prácticas como la homeopatía , la medicina tradicional china , la fitoterapia y otras, a las que califica de "pura palabrería". Además de su abierta desaprobación de la MA en el ámbito académico, Colquhoun se pronuncia frecuentemente en su sitio web contra la tergiversación de la MA como ciencia en los medios de comunicación y contra el apoyo gubernamental a la MA. Su blog también analiza problemas más amplios en ciencia, medicina y educación superior. Fue incluido entre los 100 mejores blogs en 2009. ^{[ 45 ]} Fue el blog de la semana en el New Statesman (30 de mayo de 2010). Y en 2012 fue co-ganador del primer Premio UK Science Blog, otorgado por la Good Thinking Society. ^{[ 46 ]} La publicación más leída en su blog no está relacionada con la medicina alternativa, sino que trata sobre la muerte de Stefan Grimm : "Publicar y perecer en el Imperial College de Londres: la muerte de Stefan Grimm", ^{[ 47 ]} que ha sido vista más de 200.000 veces.

En mayo de 2007, Colquhoun anunció en su sitio web que los comentarios recientes que había hecho cuestionando la validez de las afirmaciones hechas por Ann Walker, profesora de Nutrición en la Universidad de Reading y herbolaria , habían dado lugar a una queja ante Malcolm Grant , rector de la UCL. ^{[ 48 ]} En respuesta a las amenazas legales de Alan Lakin, esposo de Walker, Grant exigió a Colquhoun que eliminara su sitio web del servidor de la UCL. Esto provocó una protesta de la comunidad científica, que alegó una violación de la libertad académica de Colquhoun . Grant finalmente reconsideró su decisión y el 13 de junio de 2007, él y Colquhoun publicaron una declaración conjunta en la que anunciaban que el sitio web de Colquhoun sería restablecido con algunas modificaciones realizadas siguiendo el consejo de sus asesores legales. ^{[ 49 ]} Para entonces, las páginas web se habían trasladado a un blog propiamente dicho y nunca volvieron al servidor de la UCL.

En 2013, Andrew Mountbatten-Windsor , entonces conocido como el Príncipe Andrés, fue elegido " Miembro Real " por la Royal Society . Algunos miembros de la sociedad pensaron que esto era una mala idea porque la prensa había criticado algunos aspectos de su comportamiento. Colquhoun escribió dos entradas de blog sobre el tema, ^{[ 50 ] [ 51 ]} lo que generó atención mediática. ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]} Como resultado, la Royal Society cambió el formulario de votación, aunque Mountbatten-Windsor siguió siendo Miembro Real hasta 2022 cuando renunció a raíz de su implicación en el escándalo Epstein .

Colquhoun era miembro del Comité de Conducta y Competencia del Consejo de Salud Complementaria y Natural (CNHC), organismo regulador de la medicina alternativa en el Reino Unido. Colquhoun declaró que le sorprendió haber sido aceptado para el puesto. Sin embargo, fue despedido en agosto de 2010. ^{[ 55 ]}

Colquhoun sigue escribiendo sobre el peligro de que la industria de la medicina alternativa utilice la regulación gubernamental para sus propios fines. En un artículo de 2012 del Scottish Universities Medical Journal, escribió: ^{[ 56 ]}

Existen diversos niveles de regulación. El nivel más alto es la regulación legal de la osteopatía y la quiropráctica. El Consejo General de Quiropráctica (GCC) tiene exactamente el mismo estatus legal que el Consejo General de Medicina (GMC). Esta situación absurda surgió porque nadie en el gobierno de John Major tenía los conocimientos científicos suficientes para darse cuenta de que la quiropráctica, y algunas ramas de la osteopatía, son pura charlatanería. El problema radica en que organizaciones como el GCC funcionan más para promover su disciplina que para regularla.