Atrofia dentatorrubropalidoluysiana

La atrofina-1 (ATN1) codifica una proteína hidrofílica de 1184 aminoácidos con varios motivos repetitivos, incluyendo una región rica en serina, un tracto de poliglutamina de longitud variable, un tracto de poliprolina y una región de residuos ácidos y básicos alternados. Contiene una señal putativa de localización nuclear en el extremo N-terminal de la proteína y una señal putativa de exportación nuclear en el extremo C-terminal . ^{[ 9 ]} ATN1 se expresa de forma ubicua en todos los tejidos, pero se escinde proteolíticamente en las células neuronales. La función de ATN1 no está clara, sin embargo, se cree que es un correpresor transcripcional. ATN1 y atrofina-2 pueden ser co-inmunoprecipitadas , lo que indica que pueden llevar a cabo algunas funciones juntas en un complejo molecular. ^{[ 10 ]} La atrofina-1 puede ser una proteína prescindible o redundante, ya que los ratones criados con un alelo nulo para la atrofina-1 producen descendencia viable y fértil y no muestran una regulación positiva compensatoria de la atrofina-2. ^{[ 11 ]}

Se han generado con éxito modelos de ratón de DRPLA, que demuestran la misma inestabilidad intergeneracional y fenotipo grave que la DRPLA humana. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Los ratones Schilling expresan atrofina-1 humana de longitud completa con 65 repeticiones de CAG bajo el control transcripcional del promotor de la proteína priónica del ratón. Los ratones demostraron ataxia progresiva, temblores, movimientos anormales, convulsiones y muerte prematura. Al igual que en los cerebros humanos, se demostró acumulación nuclear y se visualizaron inclusiones intranucleares neuronales ocasionales, pero las inclusiones no se tiñeron para ubiquitina y no se observó pérdida neuronal. ^{[ 15 ]} Los ratones Sato albergaban una sola copia de atrofina-1 humana de longitud completa con 76 o 129 repeticiones de CAG. La descendencia transgénica hemicigótica de los ratones Q129 exhibió síntomas similares a la DRPLA de tipo juvenil, como mioclonías y convulsiones. Nuevamente, se observó atrofia neuronal, pero no pérdida neuronal (hasta la muerte). La acumulación difusa en los núcleos comenzó el cuarto día posnatal y la formación de inclusiones intranucleares neuronales ubiquitinadas fue detectable a las 9 semanas de edad. No se encontraron cuerpos de PML asociados con las inclusiones, las cuales presentaban una morfología ligeramente alterada con respecto a las observadas en células neuronales humanas. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Existe una reducción significativa del tejido del SNC en todo el cerebro y la médula espinal , y el peso cerebral de los pacientes con DRPLA suele ser inferior a 1000 g. ^{[ 20 ]} En regiones sin una depleción neuronal evidente, se observa atrofia del neuropilo . El globo pálido (segmento lateral mayor que el medial) y el núcleo subtalámico muestran una pérdida neuronal constante y gliosis astrocítica . El núcleo dentado muestra pérdida neuronal, y las neuronas atróficas restantes presentan degeneración grumosa. En general, la degeneración palidoluysiana es más grave que la degeneración dentatorrubral en la forma juvenil, y lo contrario ocurre en la forma adulta tardía. ^{[ 15 ]}

Los ratones transgénicos DRPLA mostraron varias anomalías neuronales, incluyendo una reducción en el número y tamaño de las espinas dendríticas , así como en el área de los pericariones y el diámetro de las dendritas . ^{[ 16 ]} La morfología y densidad de las espinas se han relacionado con las funciones de aprendizaje y memoria, así como con la epilepsia . Las espinas de tipo corto observadas en los ratones DRPLA son morfológicamente diferentes de las espinas delgadas y de tipo hongo observadas en los ratones con enfermedad de Huntington . ^{[ 21 ]}

El análisis morfométrico de cerebros de ratones DRPLA ha mostrado una pérdida del espaciamiento normal entre microtúbulos en los axones neuronales. Los microtúbulos estaban relativamente compactados, lo que sugiere que las anomalías en el transporte de proteínas pueden desempeñar un papel en la degeneración neuronal. ^{[ 16 ]} En humanos, la atrofina-1 interactúa con IRSp53, que interactúa con las GTPasas Rho para regular la organización del citoesqueleto de actina y las vías que regulan los lamelipodios y filopodios . ^{[ 22 ]}

Las inclusiones intranucleares neuronales no son exclusivas de la DRPLA; se han encontrado en diversos trastornos neurodegenerativos. En la DRPLA, se han demostrado inclusiones intranucleares neuronales tanto en neuronas como en células gliales en el cuerpo estriado , los núcleos pontinos , la oliva inferior , la corteza cerebelosa y el núcleo dentado , ^{[ 23 ]} aunque la incidencia de neuronas con inclusiones intranucleares neuronales es baja, aproximadamente del 1 al 3%. ^{[ 15 ]}

En la DRPLA, las inclusiones intranucleares neuronales son estructuras esféricas eosinofílicas de diversos tamaños. No están delimitadas por membrana y se componen de estructuras tanto granulares como filamentosas. Están ubiquitinadas y pueden presentarse en pares o en forma de dobletes dentro del núcleo. ^{[ 24 ]}

Las inclusiones intranucleares neuronales son inmunopositivas para varios factores de transcripción como la proteína de unión a TATA (TBP), el factor asociado a TBP (TAF _II 130), Sp1 , la proteína de unión al elemento de respuesta a CAM ( CREB ) y la proteína de unión a CREB (CBP). ^{[ 25 ] [ 26 ]} Se ha propuesto que el reclutamiento de factores de transcripción en las inclusiones intranucleares neuronales puede inducir anomalías transcripcionales que contribuyen a la degeneración neuronal progresiva. ^{[ 15 ]} Se ha demostrado que otros trastornos de poliQ , como la enfermedad de Huntington y la ataxia espinocerebelosa (tipos 3 y 7), secuestran algunos de los mismos factores de transcripción. Que diferentes productos génicos secuestren los mismos factores de transcripción puede contribuir a la superposición de síntomas de enfermedades genéticamente diferentes. ^{[ 27 ]}

También se ha demostrado que las inclusiones intranucleares neuronales alteran la distribución de las estructuras intranucleares, como los cuerpos nucleares de la proteína de la leucemia promielocítica (PML). Aunque el papel de los cuerpos PML no está claro, se cree que están involucrados en la apoptosis . En neuronas con inclusiones, los cuerpos PML en pacientes con DRPLA forman una capa o anillo alrededor del núcleo ubiquitinado. ^{[ 15 ] [ 27 ]} En enfermedades similares de poliQ, se ha demostrado que la asociación de esta capa PML depende del tamaño, siendo las inclusiones más grandes negativas para PML. ^{[ 28 ] [ 29 ]} Esto ha llevado a dos modelos, uno en el que los cuerpos PML representan sitios para la formación de NII y un segundo en el que los cuerpos PML están involucrados en la degradación y proteólisis de NII. ^{[ 27 ]}

También se observan inclusiones filamentosas, positivas para atrofina-1 , exclusivamente en el citoplasma del núcleo dentado , que son extremadamente similares a las inclusiones observadas en las neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica . ^{[ 30 ]}

En la DRPLA, la acumulación difusa de ATN1 mutante es mucho más extensa que la formación de inclusiones intranucleares neuronales. La extensión y frecuencia de las neuronas que presentan acumulaciones nucleares difusas varían según la longitud de la repetición CAG. Se cree que las acumulaciones nucleares difusas contribuyen a las manifestaciones clínicas como la demencia y la epilepsia . ^{[ 31 ]}

ATN1 contiene tanto una secuencia de localización nuclear como una secuencia de exportación nuclear. La escisión de ATN1 en un fragmento N-terminal elimina la señal de exportación nuclear de ATN1 y lo concentra en el núcleo. Se ha demostrado mediante ensayos de transfección que el aumento de las concentraciones nucleares potencia la toxicidad celular. ^{[ 9 ]}

En las formas juvenil y adulta, las regiones en las que más del 40% de las neuronas se volvieron inmunorreactivas a 1C2 (un anticuerpo monoclonal contra las extensiones de poliglutamina expandidas) incluyeron: el núcleo basal de Meynert, neuronas estriatales grandes, globo pálido , núcleo subtalámico , núcleo intralaminar talámico , cuerpo geniculado lateral , núcleo oculomotor , núcleo rojo , sustancia negra , núcleo motor trigeminal , núcleo del rafe pontino , núcleos pontinos , núcleo vestibular , oliva inferior y el núcleo dentado cerebeloso . El tipo juvenil también muestra reactividad en la corteza cerebral , el área CA1 del hipocampo y la formación reticular del tronco encefálico. ^{[ 15 ]} Los núcleos que contienen acumulaciones de atrofina-1 mutante están deformados con indentaciones de la membrana nuclear. ^{[ 32 ]}