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Nucleoside triphosphate

A nucleoside triphosphate is a nucleoside containing a nitrogenous base bound to a 5-carbon sugar (either ribose or deoxyribose ), with three phosphate groups bound to the sugar...

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A nucleoside triphosphate is a nucleoside containing a nitrogenous base bound to a 5-carbon sugar (either ribose or deoxyribose), with three phosphate groups bound to the sugar.[1] They are the molecular precursors of both DNA and RNA, which are chains of nucleotides made through the processes of DNA replication and transcription.[2] Nucleoside triphosphates also serve as a source of energy for cellular reactions[3] and are involved in signalling pathways.[4]

Nucleoside triphosphates cannot easily cross the cell membrane, so they are typically synthesized within the cell.[5] Synthesis pathways differ depending on the specific nucleoside triphosphate being made, but given the many important roles of nucleoside triphosphates, synthesis is tightly regulated in all cases.[6]Nucleoside analogues may also be used to treat viral infections.[7] For example, azidothymidine (AZT) is a nucleoside analogue used to prevent and treat HIV/AIDS.[8]

Naming

The term nucleoside refers to a nitrogenous base linked to a 5-carbon sugar (either ribose or deoxyribose).[1]Nucleotides are nucleosides covalently linked to one or more phosphate groups.[9] To provide information about the number of phosphates, nucleotides may instead be referred to as nucleoside (mono, di, or tri) phosphates.[10] Thus, nucleoside triphosphates are a type of nucleotide.[10]

Los nucleótidos se abrevian comúnmente con 3 letras (4 o 5 en el caso de desoxinucleótidos o dideoxinucleótidos). La primera letra indica la identidad de la base nitrogenada (p. ej., A para adenina , G para guanina ), la segunda letra indica el número de fosfatos (mono, di, tri) y la tercera letra es P, que significa fosfato. [ 11 ] Los nucleósido trifosfatos que contienen ribosa como azúcar se abrevian convencionalmente como NTP, mientras que los nucleósido trifosfatos que contienen desoxirribosa como azúcar se abrevian como dNTP. Por ejemplo, dATP significa desoxirribosa adenosina trifosfato. Los NTP son los componentes básicos del ARN y los dNTP son los componentes básicos del ADN . [ 12 ]

Los carbonos del azúcar en un nucleósido trifosfato se numeran alrededor del anillo de carbono comenzando desde el carbonilo original del azúcar. Convencionalmente, los números de carbono en un azúcar van seguidos del símbolo de prima (') para distinguirlos de los carbonos de la base nitrogenada. La base nitrogenada está unida al carbono 1' mediante un enlace glucosídico , y los grupos fosfato están unidos covalentemente al carbono 5'. [ 13 ] El primer grupo fosfato unido al azúcar se denomina α-fosfato, el segundo β-fosfato y el tercero γ-fosfato; estos están unidos entre sí por dos enlaces fosfoanhídrido . [ 14 ]

Esquema que muestra la estructura de los nucleósido trifosfatos. Los nucleósidos constan de un azúcar de cinco carbonos (pentosa) unido a una base nitrogenada mediante un enlace glucosídico 1'. Los nucleótidos son nucleósidos con un número variable de grupos fosfato unidos al carbono 5'. Los nucleósido trifosfatos son un tipo específico de nucleótido. Esta figura también muestra, a la derecha, las cinco bases nitrogenadas comunes presentes en el ADN y el ARN.

Síntesis de ADN y ARN

En la síntesis de ácidos nucleicos, el grupo 3' OH de una cadena creciente de nucleótidos ataca el fosfato α del siguiente NTP que se incorporará (azul), lo que da lugar a un enlace fosfodiéster y a la liberación de pirofosfato (PP i ). Esta figura muestra la síntesis de ADN, pero la síntesis de ARN se produce mediante el mismo mecanismo.

Los procesos celulares de replicación y transcripción del ADN implican la síntesis de ADN y ARN, respectivamente. La síntesis de ADN utiliza dNTP como sustratos, mientras que la síntesis de ARN utiliza rNTP como sustratos. [ 2 ] Los NTP no pueden convertirse directamente en dNTP. El ADN contiene cuatro bases nitrogenadas diferentes: adenina , guanina , citosina y timina . El ARN también contiene adenina, guanina y citosina, pero reemplaza la timina con uracilo . [ 15 ] Por lo tanto, la síntesis de ADN requiere dATP, dGTP, dCTP y dTTP como sustratos, mientras que la síntesis de ARN requiere ATP, GTP, CTP y UTP.

La síntesis de ácidos nucleicos es catalizada por la ADN polimerasa o la ARN polimerasa para la síntesis de ADN y ARN respectivamente. [ 16 ] Estas enzimas unen covalentemente el grupo -OH libre en el carbono 3' de una cadena creciente de nucleótidos al α-fosfato en el carbono 5' del siguiente (d)NTP, liberando los grupos β- y γ-fosfato como pirofosfato (PP i ). [ 17 ] Esto da como resultado un enlace fosfodiéster entre los dos (d)NTP. La liberación de PP i proporciona la energía necesaria para que ocurra la reacción. [ 17 ] La síntesis de ácidos nucleicos ocurre exclusivamente en la dirección 5' a 3' .

metabolismo de los nucleósidos trifosfato

Dada su importancia en la célula, la síntesis y degradación de los nucleósido trifosfatos están bajo estricto control. [ 6 ] Esta sección se centra en el metabolismo de los nucleósido trifosfatos en humanos, pero el proceso está bastante conservado entre especies. [ 18 ] Los nucleósido trifosfatos no se absorben bien, por lo que todos se sintetizan típicamente de novo . [ 19 ] La síntesis de ATP y GTP ( purinas ) difiere de la síntesis de CTP, TTP y UTP ( pirimidinas ). Tanto la síntesis de purinas como la de pirimidinas utilizan el fosforribosil pirofosfato (PRPP) como molécula de partida. [ 20 ]

La conversión de NTP a dNTP solo puede realizarse en forma de difosfato. Normalmente, a un NTP se le elimina un fosfato para convertirse en un NDP, luego se convierte en un dNDP mediante una enzima llamada ribonucleótido reductasa , y finalmente se le añade un fosfato para dar un dNTP. [ 21 ]

Síntesis de purinas

Una base nitrogenada llamada hipoxantina se ensambla directamente sobre PRPP. [ 22 ] Esto da como resultado un nucleótido llamado monofosfato de inosina (IMP). El IMP se convierte luego en un precursor de AMP o GMP. Una vez formados el AMP o el GMP, pueden ser fosforilados por ATP para convertirse en sus formas difosfato y trifosfato. [ 23 ]

La síntesis de purinas está regulada por la inhibición alostérica de la formación de IMP por los nucleótidos de adenina o guanina. [ 24 ] El AMP y el GMP también inhiben competitivamente la formación de sus precursores a partir de IMP. [ 25 ]

Síntesis de pirimidina

Una base nitrogenada llamada orotato se sintetiza independientemente del PRPP. [ 25 ] Después de su formación, el orotato se une covalentemente al PRPP. Esto da como resultado un nucleótido llamado monofosfato de orotato (OMP). [ 26 ] El OMP se convierte en UMP, que luego puede ser fosforilado por ATP a UDP y UTP. El UTP puede luego convertirse en CTP mediante una reacción de desaminación . [ 27 ] El TTP no es un sustrato para la síntesis de ácidos nucleicos, por lo que no se sintetiza en la célula. En cambio, el dTTP se produce indirectamente a partir de dUDP o dCDP después de su conversión a sus respectivas formas de desoxirribosa. [ 20 ]

La síntesis de pirimidinas está regulada por la inhibición alostérica de la síntesis de orotato por UDP y UTP. PRPP y ATP también son activadores alostéricos de la síntesis de orotato. [ 28 ]

Ribonucleótido reductasa

La ribonucleótido reductasa (RNR) es la enzima responsable de convertir los NTP en dNTP. Dado que los dNTP se utilizan en la replicación del ADN, la actividad de la RNR está estrictamente regulada. [ 6 ] La RNR solo puede procesar NDP, por lo que los NTP se desfosforilan primero a NDP antes de su conversión a dNDP. [ 29 ] Los dNDP se refosforilan posteriormente. La RNR tiene 2 subunidades y 3 sitios: el sitio catalítico, el sitio de actividad (A) y el sitio de especificidad (S). [ 29 ] El sitio catalítico es donde tiene lugar la reacción de NDP a dNDP, el sitio de actividad determina si la enzima está activa o no, y el sitio de especificidad determina qué reacción tiene lugar en el sitio catalítico.

El sitio de actividad puede unirse tanto a ATP como a dATP. [ 30 ] Cuando se une a ATP, la RNR está activa. Cuando ATP o dATP se unen al sitio S, la RNR catalizará la síntesis de dCDP y dUDP a partir de CDP y UDP. El dCDP y el dUDP pueden formar indirectamente dTTP. El dTTP unido al sitio S catalizará la síntesis de dGDP a partir de GDP, y la unión de dGDP al sitio S promoverá la síntesis de dADP a partir de ADP. [ 31 ] El dADP se fosforila para dar dATP, que puede unirse al sitio A y desactivar la RNR. [ 30 ]

Otras funciones celulares

El ATP como fuente de energía celular

La energía liberada durante la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP), que se muestra aquí, suele estar acoplada a reacciones celulares energéticamente desfavorables.

El ATP es la principal moneda energética de la célula. [ 32 ] A pesar de ser sintetizado a través de la vía metabólica descrita anteriormente, se sintetiza principalmente durante la respiración celular [ 33 ] y la fotosíntesis [ 34 ] por la ATP sintasa . La ATP sintasa acopla la síntesis de ATP a partir de ADP y fosfato con un gradiente electroquímico generado por el bombeo de protones a través de la membrana mitocondrial interna (respiración celular) o la membrana tilacoide (fotosíntesis). [ 35 ] Este gradiente electroquímico es necesario porque la formación de ATP es energéticamente desfavorable .

La hidrólisis del ATP a ADP y Pi procede de la siguiente manera: [ 36 ]

ATP+H2O⟶ADP+PAGi{\displaystyle {\ce {ATP + H2O -> ADP + P_{i}}}}

Esta reacción es energéticamente favorable y libera 30,5 kJ/mol de energía. [ 3 ] En la célula, esta reacción suele acoplarse con reacciones desfavorables para proporcionarles la energía necesaria para que se produzcan. El GTP se utiliza ocasionalmente para el acoplamiento energético de forma similar. [ 37 ]

La unión de un ligando a un receptor acoplado a proteína G permite que el GTP se una a la proteína G. Esto provoca que la subunidad alfa se separe y actúe como un efector posterior.

Transducción de señales GTP

El GTP es esencial para la transducción de señales , especialmente con las proteínas G. Las proteínas G están acopladas a un receptor unido a la membrana celular. [ 4 ] Todo este complejo se denomina receptor acoplado a proteína G (GPCR). Las proteínas G pueden unirse tanto a GDP como a GTP. Cuando se unen a GDP, las proteínas G están inactivas. Cuando un ligando se une a un GPCR, se desencadena un cambio alostérico en la proteína G, lo que provoca que el GDP se disocie y sea reemplazado por GTP. [ 38 ] El GTP activa la subunidad alfa de la proteína G, lo que provoca que se disocie de la proteína G y actúe como un efector posterior. [ 38 ]

análogos de nucleósidos

Los análogos de nucleósidos pueden usarse para tratar infecciones virales . [ 39 ] Los análogos de nucleósidos son nucleósidos que son estructuralmente similares (análogos) a los nucleósidos utilizados en la síntesis de ADN y ARN. [ 40 ] Una vez que estos análogos de nucleósidos entran en una célula, pueden ser fosforilados por una enzima viral. Los nucleótidos resultantes son lo suficientemente similares a los nucleótidos utilizados en la síntesis de ADN o ARN como para incorporarse a las cadenas de ADN o ARN en crecimiento, pero no tienen un grupo 3' OH disponible para unir el siguiente nucleótido, lo que causa la terminación de la cadena . [ 41 ] Esto puede ser explotado para usos terapéuticos en infecciones virales porque la ADN polimerasa viral reconoce ciertos análogos de nucleótidos más fácilmente que la ADN polimerasa eucariota. [ 39 ] Por ejemplo, la azidotimidina se usa en el tratamiento del VIH/SIDA . [ 8 ] Algunos análogos de nucleósidos menos selectivos pueden usarse como agentes quimioterapéuticos para tratar el cáncer, [ 42 ] como la citarabina (ara-C) en el tratamiento de ciertas formas de leucemia . [ 7 ]

La resistencia a los análogos de nucleósidos es común y frecuentemente se debe a una mutación en la enzima que fosforila el nucleósido después de su entrada en la célula. [ 7 ] Esto es común en los análogos de nucleósidos utilizados para tratar el VIH/SIDA. [ 43 ]

Véase también

Referencias

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