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En bioquímica , la intercalación es la inserción de moléculas entre las bases planas del ácido desoxirribonucleico (ADN). Este proceso se utiliza como método para analizar el ADN y también constituye la base de ciertos tipos de intoxicación.
Existen varias formas en que las moléculas (en este caso, también conocidas como ligandos ) pueden interactuar con el ADN. Los ligandos pueden interactuar con el ADN mediante unión covalente , unión electrostática o intercalación. [ 1 ] La intercalación ocurre cuando los ligandos de tamaño y naturaleza química apropiados se insertan entre los pares de bases del ADN. Estos ligandos son en su mayoría policíclicos, aromáticos y planares, y por lo tanto, a menudo son buenos colorantes de ácidos nucleicos . Entre los intercaladores de ADN más estudiados se encuentran la berberina , el bromuro de etidio , la proflavina , la daunomicina , la doxorrubicina y la talidomida . Los intercaladores de ADN se utilizan en el tratamiento quimioterapéutico para inhibir la replicación del ADN en células cancerosas de rápido crecimiento. Algunos ejemplos son la doxorrubicina (adriamicina) y la daunorrubicina (ambas utilizadas en el tratamiento del linfoma de Hodgkin ), y la dactinomicina (utilizada en el tumor de Wilms , el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma ).
Los metalointercaladores son complejos de un catión metálico con ligandos aromáticos policíclicos. El ion metálico más utilizado es el rutenio (II), debido a que sus complejos se descomponen muy lentamente en el entorno biológico. Otros cationes metálicos que se han utilizado incluyen el rodio (III) y el iridio (III). Los ligandos típicos unidos al ion metálico son la dipiridina y la terpiridina , cuya estructura plana es ideal para la intercalación. [ 2 ]
Los pares de bases en el ADN deben separarse para permitir la entrada del intercalador. La separación se logra mediante el desenrollamiento. Por ejemplo, el bromuro de etidio desenrolla el ADN aproximadamente 26°, mientras que la proflavina lo desenrolla aproximadamente 17°. Este desenrollamiento provoca que los pares de bases se separen o "asciendan", creando una abertura de aproximadamente 0,34 nm (3,4 Å). De manera similar, en el caso de la intercalación de derivados de naranja de tiazol, la distancia entre los pares de bases aumentó significativamente, de aproximadamente 4,7 Å a aproximadamente 6,9. [ 3 ] Este desenrollamiento induce cambios estructurales locales en la cadena de ADN, como el alargamiento de la cadena de ADN o la torsión de los pares de bases. Estas modificaciones estructurales pueden conducir a cambios funcionales, a menudo a la inhibición de la transcripción , la replicación y los procesos de reparación del ADN, lo que convierte a los intercaladores en potentes mutágenos . Por esta razón, los intercaladores de ADN suelen ser cancerígenos , como el epóxido 8,9 exo (pero no el endo) de la aflatoxina B 1 y las acridinas como la proflavina o la quinacrina .
La intercalación como mecanismo de interacción entre sistemas aromáticos policíclicos, planares y catiónicos del tamaño correcto (del orden de un par de bases) fue propuesta por primera vez por Leonard Lerman en 1961. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Un mecanismo de intercalación propuesto es el siguiente: En solución acuosa isotónica, el intercalador catiónico es atraído electrostáticamente a la superficie del ADN polianiónico. El ligando desplaza un catión de sodio y/o magnesio presente en la "nube de condensación" de dichos cationes que rodea al ADN (para equilibrar parcialmente la suma de las cargas negativas que lleva cada oxígeno del fosfato), formando así una asociación electrostática débil con la superficie externa del ADN. Desde esta posición, el ligando se difunde a lo largo de la superficie del ADN y puede deslizarse hacia el entorno hidrofóbico que se encuentra entre dos pares de bases que pueden "abrirse" transitoriamente para formar un sitio de intercalación, permitiendo que el bromuro de etidio se aleje del entorno hidrofílico (acuoso) que rodea al ADN y entre en el sitio de intercalación. Los pares de bases forman transitoriamente dichas aberturas debido a la energía absorbida durante las colisiones con las moléculas del disolvente.
Véase también
Referencias
- ↑ Richards, AD; Rodgers, A. (2007). "Metalomoléculas sintéticas como agentes para el control de la estructura del ADN" (PDF) . Chemical Society Reviews . 36 (3): 471–83 . doi : 10.1039/b609495c . PMID 17325786 .
- ↑ Schatzschneider, Ulrich (2018). "Capítulo 14. Metalointercaladores y metaloinsertores: Requisitos estructurales para el reconocimiento del ADN y la actividad anticancerígena". En Sigel, Astrid; Sigel, Helmut; Freisinger, Eva; Sigel, Roland KO (eds.). Metalofármacos: Desarrollo y acción de agentes anticancerígenos . Vol. 18. Berlín: de Gruyter GmbH. pp. 387–435 . doi : 10.1515/9783110470734-020 . PMID 29394033 .
{{cite book}}:|journal=ignorado ( ayuda ) - ^ Domahidy, Farkas; Kovács, Beatriz; Cseri, Levente; Katona, Gergely; Rózsa, Balázs; Mucsi, Zoltán; Kovács, Ervin (mayo de 2024). "Estudio integral de tintes de ADN a base de tiazol-naranja" . ChemPhotoChem . 8 (10). doi : 10.1002/cptc.202400080 .
- ↑ Lerman, LS (1961). "Consideraciones estructurales en la interacción del ADN y las acridinas" (PDF) . Journal of Molecular Biology . 3 (1): 18– 30. doi : 10.1016/S0022-2836(61)80004-1 . PMID 13761054 .
- ↑ Luzzati, V.; Masson, F.; Lerman, LS (1961). "Interacción del ADN y la proflavina: un estudio de dispersión de rayos X de ángulo pequeño". Journal of Molecular Biology . 3 (5): 634– 9. doi : 10.1016/S0022-2836(61)80026-0 . PMID 14467543 .
- ↑ Lerman, LS (1963). "La estructura del complejo ADN-acridina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 49 (1): 94– 102. Bibcode : 1963PNAS...49...94L . doi : 10.1073 / pnas.49.1.94 . PMC 300634. PMID 13929834 .
- Química supramolecular