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dihidroorotato deshidrogenasa

La dihidroorotato deshidrogenasa ( DHODH ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen DHODH en el cromosoma 16. La proteína codificada por este gen cataliza el cuar...

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La dihidroorotato deshidrogenasa ( DHODH ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen DHODH en el cromosoma 16. La proteína codificada por este gen cataliza el cuarto paso enzimático, la oxidación de dihidroorotato a orotato mediada por ubiquinona , en la biosíntesis de novo de pirimidinas . Esta proteína es mitocondrial y se localiza en la superficie externa de la membrana mitocondrial interna (MMI). [ 1 ] Los inhibidores de esta enzima se utilizan para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide . [ 2 ]

Estructura

La DHODH puede variar en contenido de cofactor , estado oligomérico, localización subcelular y asociación a la membrana . Un alineamiento general de secuencias de estas variantes de DHODH presenta dos clases de DHODH: la Clase 1 citosólica y la Clase 2 unida a la membrana. En la DHODH de Clase 1, un residuo de cisteína básico cataliza la reacción de oxidación , mientras que en la Clase 2, la serina cumple esta función catalítica. Estructuralmente, las DHODH de Clase 1 también se pueden dividir en dos subclases, una que forma homodímeros y utiliza fumarato como aceptor de electrones , y otra que forma heterotetrámeros y utiliza NAD+ como aceptor de electrones. Esta segunda subclase contiene una subunidad adicional (PyrK) que contiene un clúster de hierro-azufre y un dinucleótido de flavina y adenina (FAD). Mientras tanto, las DHODH de Clase 2 utilizan coenzima Q / ubiquinonas como oxidante . [ 2 ]

En eucariotas superiores , esta clase de DHODH contiene una señal bipartita N-terminal que comprende una secuencia de direccionamiento mitocondrial catiónica y anfipática de aproximadamente 30 residuos y una secuencia transmembrana hidrofóbica . La secuencia de direccionamiento es responsable de la localización de esta proteína en la IMM, posiblemente a partir del reclutamiento del aparato de importación y la mediación del transporte impulsado por ΔΨ a través de las membranas mitocondriales interna y externa , mientras que la secuencia transmembrana es esencial para su inserción en la IMM. [ 2 ] [ 3 ] Esta secuencia es adyacente a un par de hélices α , α1 y α2, que están conectadas por un bucle corto. Juntas, este par forma un embudo hidrofóbico que se sugiere que sirve como sitio de inserción para la ubiquinona , junto con la cavidad de unión de FMN en el extremo C-terminal . [ 2 ] Los dos dominios terminales están conectados directamente por un bucle extendido. El dominio C-terminal es el mayor de los dos y se pliega en una estructura de barril α/β conservada con un núcleo de ocho hebras β paralelas rodeadas por ocho hélices α. [ 2 ] [ 4 ]

Función

La DHODH humana es una flavoproteína FMN ubicua . En bacterias (gen pyrD ), se localiza en la cara interna de la membrana citosólica . En algunas levaduras, como en Saccharomyces cerevisiae (gen URA1), es una proteína citosólica, mientras que en otros eucariotas se encuentra en las mitocondrias. [ 5 ] También es la única enzima de la vía de biosíntesis de pirimidinas que se localiza en las mitocondrias en lugar del citosol. [ 4 ]

Como enzima asociada a la cadena de transporte de electrones , la DHODH vincula la bioenergética mitocondrial, la proliferación celular, la producción de ROS y la apoptosis en ciertos tipos celulares. La depleción de DHODH también resultó en un aumento de la producción de ROS, una disminución del potencial de membrana y un retraso en el crecimiento celular. [ 4 ] Además, debido a su función en la síntesis de ADN , la inhibición de la DHODH podría proporcionar un medio para regular la elongación transcripcional . [ 6 ]

Mecanismo

En las especies de mamíferos, la DHODH cataliza el cuarto paso en la biosíntesis de pirimidinas de novo, que implica la oxidación mediada por ubiquinona del dihidroorotato a orotato y la reducción del FMN a dihidroflavina mononucleótido (FMNH2):

(S)-dihidroorotato + O 2⇌{\displaystyle \rightleftharpoons }orotato + H₂O₂​

El mecanismo particular de deshidrogenación del ácido dihidroorótico por la DHODH difiere entre las dos clases de DHODH. Las DHODH de clase 1 siguen un mecanismo concertado, en el que los dos enlaces C–H del ácido dihidroorótico se rompen simultáneamente. Las DHODH de clase 2 siguen un mecanismo por etapas, en el que la ruptura de los enlaces C–H precede al equilibrio del iminio en ácido orótico . [ 2 ]

inhibidores

Importancia clínica

Se ha demostrado que Brequinar , un potente y selectivo inhibidor de la enzima dihidroorotato deshidrogenasa, inhibe completamente el virus vaccinia en células humanas. [ 7 ] Se ha demostrado que los fármacos inmunomoduladores teriflunomida y leflunomida inhiben la DHODH. La DHODH humana tiene dos dominios: un dominio de barril alfa/beta que contiene el sitio activo y un dominio de hélice alfa que forma la abertura de un túnel que conduce al sitio activo. Se ha demostrado que la leflunomida se une a este túnel. [ 8 ] La leflunomida se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide y psoriásica , así como de la esclerosis múltiple . [ 2 ] [ 8 ] Sus efectos inmunosupresores se han atribuido al agotamiento del suministro de pirimidinas para las células T o a vías más complejas mediadas por interferón o interleucina , pero no obstante requieren más investigación. [ 2 ]

Además, la DHODH podría desempeñar un papel en la supresión del cáncer mediada por el retinoide N-(4-hidroxifenil)retinamida ( 4HPR ) . La inhibición de la actividad de la DHODH con teriflunomida o su expresión mediante interferencia de ARN resultó en una reducción de la generación de ROS y, por lo tanto, en la apoptosis de células epiteliales de piel y próstata transformadas . [ 9 ]

Se ha demostrado que las mutaciones en este gen causan el síndrome de Miller , también conocido como síndrome de Genee-Wiedemann, síndrome de Wildervanck-Smith o distosis acrofacial postaxial. [ 10 ] [ 11 ]

Uso de herbicidas

El inhibidor de DHODH Tetflupyrolimet (comercializado como Dodhylex™ active) es un herbicida que actualmente se comercializa principalmente para el control de malezas gramíneas anuales en arroz. "Syngenta y FMC comercializan una tecnología revolucionaria que transforma el control de malezas en arroz" . Syngenta.Las aprobaciones y la comercialización actuales de esta tecnología se centran en el mercado asiático del arroz, y el registro a nivel mundial está en curso.

El principio activo representa un nuevo modo de acción herbicida (inhibición de la DHODH), el primer modo de acción de este tipo ampliamente comercializado en aproximadamente 30 años, que ofrece una alternativa para el control de malezas gramíneas resistentes a los herbicidas. "FMC Corporation anuncia el principio activo Dodhylex como marca registrada global para un nuevo herbicida para gramíneas" . FMC.Es el único herbicida del Grupo 28 del Comité de Acción contra la Resistencia a los Herbicidas ( clasificación HRAC ).

Seguridad y selectividad. La selectividad entre el cultivo y los organismos no objetivo se logra mediante una combinación de factores que incluyen diferencias en los sitios de unión de DHODH en plantas y animales, tolerancia del cultivo y estrategias de protección, prácticas de formulación y aplicación que limitan la exposición de organismos no objetivo, y metabolismo/eliminación en especies no objetivo. "Syngenta y FMC comercializan tecnología innovadora que transforma el control de malezas en el arroz" . Syngenta.

Interacciones

La DHODH se une a su cofactor FMN junto con la ubiquinona para catalizar la oxidación del dihidroorotato a orotato. [ 2 ]

Referencias

  1. ↑ "Gen Entrez: DHODH dihidroorotato deshidrogenasa (quinona)" .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Munier-Lehmann H, Vidalain PO, Tangy F, Janin YL (abril de 2013). "Sobre las deshidrogenasas de dihidroorotato y sus inhibidores y usos". Journal of Medicinal Chemistry . 56 (8): 3148– 67. doi : 10.1021/jm301848w . PMID 23452331 . 
  3. ↑ Rawls J, Knecht W, Diekert K, Lill R, Löffler M (abril de 2000). "Requisitos para la importación mitocondrial y la localización de la dihidroorotato deshidrogenasa" . European Journal of Biochemistry . 267 (7): 2079–87 . doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01213.x . PMID 10727948 . 
  4. 1 2 3 Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Takazaki S, et al. (5 de febrero de 2013). " La dihidroorotato deshidrogenasa está físicamente asociada con el complejo respiratorio y su pérdida conduce a la disfunción mitocondrial" . Bioscience Reports . 33 (2): e00021. doi : 10.1042/BSR20120097 . PMC 3564035. PMID 23216091 .   
  5. ↑ Nagy M, Lacroute F, Thomas D (octubre de 1992). "Evolución divergente de la biosíntesis de pirimidinas entre levaduras anaeróbicas y aeróbicas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (19): 8966–70 . Bibcode : 1992PNAS...89.8966N . doi : 10.1073/pnas.89.19.8966 . PMC 50045. PMID 1409592 .  
  6. ↑ White RM, Cech J, Ratanasirintrawoot S, Lin CY, Rahl PB, Burke CJ, et al. (marzo de 2011). " DHODH modula la elongación transcripcional en la cresta neural y el melanoma" . Nature . 471 (7339): 518–22 . Bibcode : 2011Natur.471..518W . doi : 10.1038/nature09882 . PMC 3759979. PMID 21430780 .   
  7. ↑ Witwit H, Cubitt B, Khafaji R, Castro EM, Goicoechea M, Lorenzo MM, et al. (enero de 2025). "Reutilización de fármacos para terapias de combinación sinérgica para contrarrestar la resistencia al tecovirimat del virus de la viruela del mono" . Viruses . 17 (1): 92. doi : 10.3390/v17010092 . ISSN 1999-4915 . PMC 11769280 .   
  8. 1 2 Liu S, Neidhardt EA, Grossman TH, Ocain T, Clardy J (enero de 2000). "Estructuras de la dihidroorotato deshidrogenasa humana en complejo con agentes antiproliferativos" . Structure . 8 (1): 25– 33. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00077-0 . PMID 10673429 . 
  9. ↑ Hail N, Chen P, Kepa JJ, Bushman LR, Shearn C (julio de 2010). "La dihidroorotato deshidrogenasa es necesaria para la producción de especies reactivas de oxígeno y la apoptosis inducidas por N-(4-hidroxifenil)retinamida" . Free Radical Biology & Medicine . 49 (1): 109–16 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.006 . PMC 2875309. PMID 20399851 .  
  10. ↑ Ng SB, Buckingham KJ, Lee C, Bigham AW, Tabor HK, Dent KM, et al. (enero de 2010). " La secuenciación del exoma identifica la causa de un trastorno mendeliano" . Nature Genetics . 42 (1): 30– 5. doi : 10.1038/ng.499 . PMC 2847889. PMID 19915526 .   
  11. ↑ Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Saito T, et al. (dic. 2012). " Inestabilidad proteica y defectos funcionales causados ​​por mutaciones de la dihidroorotato deshidrogenasa en pacientes con síndrome de Miller" . Bioscience Reports . 32 (6): 631– 9. doi : 10.1042/BSR20120046 . PMC 3497730. PMID 22967083 .   

Lecturas adicionales

  • Rowland P, Björnberg O, Nielsen FS, Jensen KF, Larsen S (junio de 1998). "La estructura cristalina de la dihidroorotato deshidrogenasa A de Lactococcus lactis, compleja con el producto de la reacción enzimática, arroja luz sobre su función enzimática" . Protein Science . 7 (6): 1269–79 . doi : 10.1002/pro.5560070601 . PMC 2144028. PMID 9655329. Archivado del original el 1 de diciembre de 2008.  
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