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Duloxetina

La duloxetina , vendida bajo la marca Cymbalta, entre otras, [ 1 ] es un medicamento utilizado para tratar el trastorno depresivo mayor , el trastorno de ansiedad generalizada ,...

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La duloxetina , vendida bajo la marca Cymbalta, entre otras, [ 1 ] es un medicamento utilizado para tratar el trastorno depresivo mayor , el trastorno de ansiedad generalizada , el trastorno obsesivo-compulsivo , la fibromialgia , el dolor neuropático y otros tipos de dolor crónico. [ 9 ] [ 10 ] Se toma por vía oral . [ 9 ]

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). [ 11 ] Se desconoce el mecanismo preciso de sus efectos antidepresivos y ansiolíticos . [ 9 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen sequedad de boca , náuseas , estreñimiento , pérdida de apetito, somnolencia , problemas sexuales y aumento de la sudoración . [ 12 ] En algunos pacientes, la disfunción sexual puede persistir incluso después de suspender el medicamento, una condición conocida como disfunción sexual post-ISRS . [ 13 ] Los efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de suicidio , síndrome serotoninérgico , manía y problemas hepáticos . [ 9 ] Puede ocurrir síndrome de abstinencia de antidepresivos si se suspende. [ 9 ] El uso durante la última parte del embarazo puede aumentar el riesgo de sangrado o causar complicaciones para el feto. [ 12 ]

La duloxetina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos [ 9 ] [ 14 ] y la Unión Europea en 2004. [ 4 ] [ 6 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 11 ] En 2023, fue el 31.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 18  millones de recetas. [ 15 ] [ 16 ]

Usos médicos

Duloxetina 20 mg vendida bajo el nombre de Cymbalta en Japón

Los principales usos de la duloxetina son en el trastorno depresivo mayor , el trastorno de ansiedad generalizada , el dolor neuropático , el dolor musculoesquelético crónico y la fibromialgia . [ 3 ] [ 9 ] [ 17 ] [ 18 ]

La duloxetina se recomienda como agente de primera línea para el tratamiento de la neuropatía inducida por quimioterapia por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica , [ 19 ] como terapia de primera línea para la fibromialgia en presencia de trastornos del estado de ánimo por la Asociación Interdisciplinaria Alemana para la Terapia del Dolor, [ 20 ] como recomendación de grado B para el tratamiento de la neuropatía diabética por la Asociación Estadounidense de Neurología [ 21 ] y como recomendación de nivel A en ciertos estados neuropáticos por la Federación Europea de Sociedades Neurológicas . [ 22 ]

Neuropatía periférica diabética dolorosa

Una revisión Cochrane de 2014 concluyó que la duloxetina es beneficiosa en el tratamiento de la neuropatía diabética y la fibromialgia, pero que se necesitan más estudios comparativos con otros medicamentos. [ 23 ] La revista médica francesa Prescrire concluyó que la duloxetina no es mejor que otros agentes disponibles y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios. [ 24 ] Si bien la duloxetina ha demostrado eficacia en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética dolorosa al bloquear los canales iónicos de sodio Nav 1.7 tardíos y aumentar la norepinefrina, la serotonina y la dopamina en el sistema nervioso central , y al mejorar las puntuaciones medias de la NPRS y lograr una respuesta al dolor ≥50% en más pacientes en comparación con el placebo, se ha asociado con reacciones adversas potencialmente graves, incluyendo hepatotoxicidad, síndrome serotoninérgico, reacciones cutáneas graves, mayor riesgo de hemorragia, aumento de la presión arterial y disfunción sexual. [ 25 ]

Trastorno depresivo mayor

La duloxetina fue aprobada para el tratamiento de la depresión mayor en 2004. [ 3 ] [ 4 ] Una revisión sistemática de 2025 que evaluó los beneficios y los daños de la duloxetina en la depresión encontró un cambio promedio de 1,81 puntos en la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton de 53 puntos y un pequeño efecto beneficioso en la calidad de vida, efectos por debajo de las diferencias mínimas clínicamente importantes predefinidas de la revisión. No hubo datos suficientes para evaluar el suicidio u otros eventos adversos graves. Todos los resultados evaluados estaban en un alto riesgo de sesgo. [ 26 ] Una revisión Cochrane de 2012 no encontró mayor eficacia de la duloxetina en comparación con los ISRS y los antidepresivos más nuevos. Además, la revisión encontró evidencia de que la duloxetina tiene mayores efectos secundarios y menor tolerabilidad en comparación con otros antidepresivos. Por lo tanto, no recomendó la duloxetina como tratamiento de primera línea para el trastorno depresivo mayor, dado el (entonces) alto costo de la duloxetina en comparación con los antidepresivos genéricos económicos y la falta de mayor eficacia. [ 27 ] La duloxetina parece menos tolerable que otros antidepresivos. [ 28 ] La duloxetina genérica estuvo disponible en 2013. [ 29 ]

Trastorno de ansiedad generalizada

La duloxetina es más eficaz que el placebo en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). [ 30 ] Una revisión de los Anales de Medicina Interna incluye la duloxetina entre los tratamientos farmacológicos de primera línea junto con el citalopram , el escitalopram , la sertralina , la paroxetina y la venlafaxina . [ 31 ]

dolor neuropático

La duloxetina fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del dolor asociado a la neuropatía periférica diabética (NPD) . [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] La respuesta se observa en las dos primeras semanas de tratamiento. La duloxetina aumentó ligeramente la glucosa sérica en ayunas . [ 35 ]

La eficacia comparativa de la duloxetina y los analgésicos establecidos para la neuropatía periférica diabética no está clara. Una revisión sistemática señaló que los antidepresivos tricíclicos ( imipramina y amitriptilina ), los anticonvulsivos tradicionales y los opioides tienen mayor eficacia que la duloxetina. La duloxetina, los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivos tienen una tolerabilidad similar, mientras que los opioides causan más efectos secundarios. [ 36 ] Otra revisión en Prescrire International consideró que el alivio moderado del dolor logrado con la duloxetina era clínicamente insignificante y que los resultados de los ensayos clínicos no eran convincentes. El revisor no vio ninguna razón para prescribir duloxetina en la práctica. [ 37 ] Los datos comparativos recopilados por los revisores en BMC Neurology indicaron que la amitriptilina, otros antidepresivos tricíclicos y la venlafaxina podrían ser más eficaces. Sin embargo, los autores señalaron que la evidencia a favor de la duloxetina es mucho más sólida. [ 38 ] Una revisión Cochrane concluyó que la evidencia que respalda la eficacia de la duloxetina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa era adecuada y que los ensayos adicionales deberían centrarse en comparaciones con otros medicamentos. [ 23 ] Un ensayo cruzado encontró que la duloxetina, la pregabalina y la amitriptilina ofrecían niveles similares de alivio del dolor. [ 39 ] La duloxetina también tiene un efecto similar en el alivio del dolor en el dolor neuropático diabético que la gabapentina . [ 40 ] Comparando en varias dosis, el efecto más fuerte en el alivio del dolor neuropático diabético es enDosis de 120  mg/día . [ 40 ] El tratamiento combinado de duloxetina y pregabalina ofreció un alivio adicional del dolor para las personas cuyo dolor no se controla adecuadamente con un solo medicamento y fue seguro. [ 39 ] [ 41 ]

La duloxetina también es una opción para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes con esclerosis múltiple . [ 42 ]

Fibromialgia y dolor crónico

Una revisión de la duloxetina encontró que redujo el dolor y la fatiga, y mejoró el rendimiento físico y mental en comparación con el placebo. [ 43 ]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el medicamento para el tratamiento de la fibromialgia en junio de 2008. [ 44 ] [ 45 ]

La duloxetina puede ser útil para el dolor crónico causado por la osteoartritis . [ 46 ] [ 47 ]

En noviembre de 2010, la FDA aprobó la duloxetina para tratar el dolor musculoesquelético crónico, incluyendo las molestias de la osteoartritis y el dolor lumbar crónico. [ 48 ] [ 49 ]

incontinencia urinaria de esfuerzo

La duloxetina no recibió la aprobación de la FDA para la incontinencia urinaria de esfuerzo debido a la preocupación por la toxicidad hepática y los episodios suicidas; sin embargo, fue aprobada para este uso en el Reino Unido, donde se recomienda como medicamento complementario para la incontinencia urinaria de esfuerzo en lugar de la cirugía. [ 50 ]

La seguridad y la utilidad de la duloxetina en el tratamiento de la incontinencia se han evaluado en una serie de metaanálisis y guías de práctica clínica.

  • Un metaanálisis de 2017 encontró que los daños son al menos tan grandes, si no mayores, que los beneficios. [ 51 ]
  • Un metaanálisis de 2013 concluyó que la duloxetina redujo los episodios de incontinencia más que el placebo, con una probabilidad aproximadamente un 56 % mayor de experimentar una reducción del 50 % en los episodios en comparación con el placebo. El 83 % de los sujetos tratados con duloxetina y el 45 % de los sujetos tratados con placebo experimentaron efectos adversos. [ 52 ]
  • Una revisión y guía de práctica clínica publicada en 2012 por la Asociación Europea de Urología concluyó que los datos de los ensayos clínicos proporcionan evidencia de grado 1a de que la duloxetina mejora, pero no cura, la incontinencia urinaria y que causa una alta tasa de efectos secundarios gastrointestinales (principalmente náuseas y vómitos), lo que conlleva una alta tasa de interrupción del tratamiento. [ 53 ]
  • El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica y Sanitaria recomienda (a partir de septiembre de 2013) que la duloxetina no se ofrezca de forma rutinaria como tratamiento de primera línea, y que solo se ofrezca como terapia de segunda línea en mujeres que deseen evitar la terapia. La guía también indica que se debe informar a las mujeres sobre los efectos secundarios del medicamento. [ 54 ]

Contraindicaciones

El fabricante enumera las siguientes contraindicaciones : [ 55 ]

  • Hipersensibilidad: la duloxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la duloxetina o a cualquiera de sus ingredientes inactivos.
  • Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): su uso concomitante en pacientes que toman IMAO está contraindicado.
  • Glaucoma de ángulo estrecho no controlado : en ensayos clínicos , el uso de Cymbalta se asoció con un mayor riesgo de midriasis (dilatación de la pupila); por lo tanto, debe evitarse su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado , en el que la midriasis puede provocar un empeoramiento repentino.
  • Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (SNC): dados los efectos primarios de la duloxetina sobre el SNC, debe utilizarse con precaución cuando se toma en combinación con otros fármacos que actúan a nivel central, incluidos aquellos con un mecanismo de acción similar, o cuando se utiliza como sustituto de estos.
  • No se debe administrar duloxetina y tioridazina conjuntamente. [ nota 1 ]

Además, la FDA ha informado sobre interacciones farmacológicas potencialmente mortales que pueden ocurrir cuando se administran conjuntamente con triptanes y otros fármacos que actúan sobre las vías de la serotonina, lo que conlleva un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico . [ 57 ]

También debe evitarse la duloxetina en casos de insuficiencia hepática como la cirrosis. [ 58 ]

Efectos adversos

Las náuseas , la somnolencia , el insomnio y el mareo son los principales efectos secundarios , reportados por aproximadamente el 10-20% de los pacientes. [ 59 ]

En un ensayo para el trastorno depresivo mayor (TDM), los eventos adversos emergentes del tratamiento notificados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con duloxetina fueron náuseas (34,7 %), sequedad bucal (22,7 %), dolor de cabeza (20,0 %) y mareos (18,7 %), y, excepto el dolor de cabeza , estos se notificaron con una frecuencia significativamente mayor que en el grupo placebo. [ 60 ] En un estudio a largo plazo de pacientes con fibromialgia que recibieron duloxetina, la frecuencia y el tipo de efectos adversos fueron similares a los notificados en el ensayo de TDM mencionado anteriormente. Los efectos secundarios tendieron a ser de leves a moderados y tendieron a disminuir en intensidad con el tiempo. [ 61 ] [ 62 ]

disfunción sexual

En cuatro ensayos clínicos de duloxetina para el tratamiento del TDM, la disfunción sexual se presentó con una frecuencia significativamente mayor en pacientes tratados con duloxetina que en aquellos tratados con placebo, y esta diferencia se observó únicamente en hombres. [ 63 ] [ 62 ] Específicamente, los efectos secundarios comunes incluyen dificultad para excitarse, falta de interés en el sexo y anorgasmia (dificultad para alcanzar el orgasmo). También se informan pérdida o disminución de la respuesta a los estímulos sexuales y anhedonia eyaculatoria. [ 64 ] La frecuencia de disfunción sexual emergente del tratamiento fue similar para la duloxetina y los ISRS cuando se compararon en un estudio observacional de 6 meses en pacientes deprimidos. [ 65 ] Las tasas de disfunción sexual en pacientes con TDM tratados con duloxetina versus escitalopram no difirieron significativamente a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, aunque la tendencia favoreció a la duloxetina (el 33,3% de los pacientes con duloxetina experimentaron efectos secundarios sexuales en comparación con el 43,6% de los que recibieron escitalopram y el 25% de los que recibieron placebo). [ 64 ]

Disfunción sexual posterior al tratamiento con ISRS

La disfunción sexual post-ISRS (PSSD) es una condición iatrogénica en la que los efectos secundarios sexuales persisten después de la interrupción de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, incluida la duloxetina. [ 66 ] [ 13 ] Los síntomas característicos incluyen entumecimiento genital, orgasmo sin placer o débil, pérdida de la libido y disfunción eréctil ; también pueden ocurrir síntomas no sexuales como embotamiento emocional y deterioro cognitivo. [ 13 ] La condición puede surgir después de una exposición incluso breve a un inhibidor de la recaptación de serotonina y puede persistir indefinidamente; actualmente no hay un tratamiento establecido. [ 67 ] El DSM-5 señaló en 2013 que la disfunción sexual inducida por inhibidores de la recaptación de serotonina puede persistir después de la interrupción del agente. [ 68 ] Un estudio de cohorte retrospectivo de 2023 de más de 12 000 hombres estimó el riesgo de disfunción sexual irreversible en aproximadamente el 0,46 % de los pacientes tratados con antidepresivos serotoninérgicos, incluidos los IRSN, aunque la prevalencia real sigue siendo incierta y es probable que la afección esté subestimada. [ 69 ] [ 68 ]

En 2019, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos revisó la evidencia, incluidos los datos sobre la duloxetina en particular, y recomendó que se actualizaran las etiquetas de todos los ISRS e IRSN para indicar que la disfunción sexual puede ser duradera incluso después de suspender el tratamiento. [ 70 ] Health Canada hizo lo propio con actualizaciones de etiquetas similares en 2021. [ 68 ] En 2024, la Administración de Productos Terapéuticos de Australia alineó toda la información de los productos ISRS e IRSN para reflejar este riesgo, señalando que la duloxetina se encontraba entre los productos que requerían advertencias actualizadas sobre la disfunción sexual persistente. [ 71 ]

Aumento de la sudoración

La duloxetina también puede causar sudoración excesiva ( hiperhidrosis ). [ 72 ] [ 73 ]

El mecanismo exacto por el cual la duloxetina aumenta la sudoración aún no se comprende completamente. Sin embargo, una posible explicación radica en su acción sobre el sistema nervioso simpático. Los nervios simpáticos controlan la termorregulación y la sudoración en los seres humanos; cuando se presentan niveles elevados de noradrenalina (como ocurre con los IRSN), esto puede estimular la actividad de las glándulas sudoríparas, lo que conlleva un aumento de la transpiración. La liberación de norepinefrina también puede aumentar la disponibilidad de serotonina como resultado de la inhibición de su recaptación. Dicha liberación potencia y facilita aún más la activación de los receptores α-adrenérgicos postsinápticos por la noradrenalina, lo que puede estimular la actividad de las glándulas sudoríparas, dando lugar a una mayor secreción de líquido, principalmente con dosis elevadas de duloxetina por encima de ciertos umbrales. La cantidad de sudoración experimentada puede verse influenciada por el tono noradrenérgico, que está determinado por la interacción entre las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas. [ 74 ] [ 75 ] Por lo tanto, a dosis o concentraciones séricas más altas (por encima de ciertos umbrales) resultantes del tratamiento antidepresivo terapéutico, los pacientes pueden mostrar más sudoración que a dosis más bajas. [ 74 ]

Retiro

Durante la comercialización de otros ISRS e IRSN , se han notificado espontáneamente efectos adversos al suspender estos fármacos, sobre todo cuando la interrupción es abrupta, entre los que se incluyen: estado de ánimo disfórico , irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (por ejemplo, parestesias como sensaciones de descarga eléctrica en el cerebro ), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional , insomnio , hipomanía , tinnitus y convulsiones.

Al suspender el tratamiento con duloxetina, el fabricante recomienda una reducción gradual de la dosis, en lugar de una interrupción abrupta, siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables tras la disminución de la dosis o al suspender el tratamiento, se puede considerar retomar la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero de forma más gradual.

En ensayos clínicos controlados con placebo de hasta nueve semanas de duración en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), una evaluación sistemática de los síntomas de abstinencia en pacientes que tomaban duloxetina tras una interrupción abrupta reveló que los siguientes síntomas se presentaban con una frecuencia igual o superior al 2% y con una frecuencia significativamente mayor en los pacientes tratados con duloxetina en comparación con aquellos que suspendieron el placebo: mareos, náuseas, dolor de cabeza, parestesia, vómitos, irritabilidad y pesadillas. [ 76 ]

En 2012, el Instituto para la Seguridad en las Prácticas Médicas (ISMP) publicó un informe titulado: «Duloxetina y síntomas graves de abstinencia». El informe destaca los primeros estudios clínicos que revelaron que «la interrupción abrupta del tratamiento mostró que los efectos de abstinencia se presentaban en el 40-50% de los pacientes, que el 10% de estos eran graves y que aproximadamente la mitad no se resolvían al finalizar el seguimiento de los efectos secundarios tras una o dos semanas». Los síntomas de abstinencia descritos en 48 informes de casos (durante el primer trimestre de 2012) incluían ira, llanto, mareos e ideación suicida. El informe concluyó que existía información insuficiente y faltaban advertencias claras sobre los efectos de la interrupción de la duloxetina, y que en muchos casos los síntomas de abstinencia podían ser «graves, persistentes o ambas cosas». Añadió que «la información de prescripción para médicos y farmacéuticos no proporciona pautas realistas para la reducción gradual de la dosis ni una imagen clara de la probable incidencia de estas reacciones».

Suicidio

En Estados Unidos, todos los antidepresivos, incluida la duloxetina, llevan una advertencia de recuadro negro que indica que pueden aumentar el riesgo de suicidio en personas menores de 25 años. Esta advertencia se basa en análisis estadísticos realizados por dos grupos independientes de expertos de la FDA que encontraron un aumento de dos veces en el riesgo de ideación y comportamiento suicida en niños y adolescentes, y un aumento de 1,5 veces en la conducta suicida en el grupo de edad de 18 a 24 años. [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] Para obtener resultados estadísticamente significativos, la FDA combinó los resultados de 295 ensayos de 11 antidepresivos para indicaciones psiquiátricas. Dado que la ideación y el comportamiento suicida en los ensayos clínicos son poco frecuentes, los resultados de cualquier fármaco tomado por separado generalmente no alcanzan significación estadística.

En 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia de salud pública en la que señalaba que se habían notificado once intentos de suicidio y tres casos de ideación suicida entre las mujeres, en su mayoría de mediana edad, que participaban en los ensayos de extensión abiertos de duloxetina para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE). La FDA describió el posible papel de los factores de estrés social como "poco claro". La tasa de intentos de suicidio en la población del estudio de IUE (basada en 9400 pacientes) se calculó en 400 por cada 100 000 personas-año. Esta tasa es más de 2,5 veces mayor que la tasa de intentos de suicidio entre mujeres estadounidenses de mediana edad que se ha notificado en estudios publicados, es decir, de 150 a 160 por cada 100 000 personas-año. Además, se notificó un fallecimiento por suicidio en un estudio de farmacología clínica de Cymbalta en una voluntaria sana sin IUE. No se notificó ningún aumento de la ideación suicida en los ensayos controlados de Cymbalta para la depresión o el dolor neuropático diabético. [ 80 ]

Informes posteriores a la comercialización

Los eventos adversos notificados que se correlacionaron temporalmente con la terapia con duloxetina incluyen erupción cutánea, notificada raramente, y los siguientes eventos adversos, notificados muy raramente: aumento de la alanina aminotransferasa , aumento de la fosfatasa alcalina , reacción anafiláctica , edema angioneurótico , aumento de la aspartato aminotransferasa , aumento de la bilirrubina , glaucoma , hepatotoxicidad , hiponatremia , ictericia , hipotensión ortostática (especialmente al inicio del tratamiento), síndrome de Stevens-Johnson , síncope (especialmente al inicio del tratamiento) y urticaria . [ 81 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

La duloxetina inhibe la recaptación de serotonina (5-HT) y norepinefrina (NE) en el sistema nervioso central. La duloxetina aumenta la dopamina (DA) específicamente en la corteza prefrontal , donde hay pocas bombas de recaptación de DA, mediante la inhibición de las bombas de recaptación de NE (NET), que se cree que median la recaptación de DA y NE. [ 84 ] Sin embargo, la duloxetina no tiene una afinidad significativa por los transportadores dopaminérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, de glutamato y GABA, y por lo tanto puede considerarse un inhibidor selectivo de la recaptación en los transportadores de 5-HT y NE. La duloxetina experimenta un extenso metabolismo , pero los principales metabolitos circulantes no contribuyen significativamente a la actividad farmacológica. [ 85 ] [ 86 ]

Los estudios de unión in vitro utilizando preparaciones sinaptosomales aisladas de la corteza cerebral de rata indicaron que la duloxetina era aproximadamente 3 veces más potente para inhibir la recaptación de serotonina que la recaptación de norepinefrina. [ 87 ]

Farmacocinética

Absorción

La duloxetina es lábil al ácido y está formulada con un recubrimiento entérico para prevenir su degradación en el estómago. La duloxetina tiene una buena biodisponibilidad oral , con un promedio del 50 % después de una  dosis de 60 mg. [ 8 ] Existe un retraso promedio de 2 horas hasta que comienza la absorción, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 6 horas después de la dosis. La administración con alimentos o antes de acostarse no tiene un impacto significativo en la Cmax de la duloxetina, pero retrasa el tiempo para alcanzar la concentración máxima en 4 horas. [ 86 ] [ 8 ] Este retraso se debe a la reducción de la motilidad gastrointestinal y reduce el área bajo la curva y la vida media en solo un 11 % y un 18 %, respectivamente; por lo tanto, no son necesarios ajustes de dosis ni restricciones de horario. [ 8 ] Dependiendo de la afección que se esté tratando, la duloxetina se toma una o dos veces al día. [ 3 ] [ 8 ]

Distribución

La duloxetina se une fuertemente (>90%) a las proteínas del plasma humano, principalmente a la albúmina y a la α1-glicoproteína ácida . El volumen de distribución es de aproximadamente1640  L. [ 8 ] [ 3 ]​

Metabolismo

La duloxetina se metaboliza principalmente en el hígado a través de dos isoenzimas del citocromo P450 , CYP2D6 y CYP1A2 . Los metabolitos circulantes son farmacológicamente inactivos. La duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. [ 3 ]

Eliminación

Duloxetina, administrada en una dosis oral única de20  mg o40  mg tiene una vida media de eliminación plasmática de10–12  h [ 8 ] [ 3 ] y su farmacocinética es proporcional a la dosis en el rango terapéutico . [ 3 ] La concentración en estado estacionario generalmente se alcanza después de 3 días. [ 8 ] [ 3 ] Solo cantidades traza (<1%) de duloxetina sin cambios están presentes en la orina y la mayor parte de la dosis (aprox. 70%) aparece en la orina como metabolitos de duloxetina con aproximadamente un 20% excretado en las heces. [ 3 ]

El tabaquismo se asocia con una disminución de la concentración de duloxetina. [ 8 ] [ 88 ] [ 89 ]

Investigación

Se cree que el trastorno depresivo mayor se debe en parte a un aumento de las citocinas proinflamatorias dentro del sistema nervioso central. [ 90 ] [ 91 ] Los antidepresivos, incluidos los que tienen un mecanismo de acción similar al de la duloxetina, es decir, la inhibición del metabolismo de la serotonina, causan una disminución en la actividad de las citocinas proinflamatorias y un aumento en las citocinas antiinflamatorias; [ 92 ] este mecanismo puede aplicarse a la duloxetina en su efecto sobre la depresión, pero la investigación sobre las citocinas específicas de la terapia con duloxetina es insuficiente. [ 93 ] [ 94 ] Las citocinas son moléculas inmunorreguladoras que actúan en la respuesta inmune humana. Algunas citocinas son proinflamatorias y contribuyen al desarrollo de la inflamación, mientras que otras son antiinflamatorias y ayudan a controlar la respuesta proinflamatoria. [ 95 ] La duloxetina puede reducir la producción de citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 beta (IL-1β), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6) y puede aumentar la producción de citocinas antiinflamatorias como la interleucina 10 (IL-10), [ 92 ] [ 96 ] [ 97 ] sin embargo, los mecanismos detrás de estos efectos no están bien dilucidados, ha habido hallazgos mixtos con respecto al impacto de la duloxetina en la producción de citocinas en diferentes contextos, y los resultados no son concluyentes. [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]

Se está investigando la duloxetina por su potencial para disminuir el uso de opioides en el período perioperatorio, ya que su administración puede ayudar a reducir el consumo de opioides y mitigar el riesgo de efectos secundarios y dependencia relacionados con estos. En la artroplastia total de cadera (ATC) o la artroplastia total de rodilla (ATR), se investiga la duloxetina para el alivio del dolor; los estudios han demostrado que puede reducir el dolor durante varias semanas después de la cirugía sin un mayor riesgo de eventos adversos relacionados con los medicamentos, lo que sugiere que la duloxetina podría ser un componente valioso de un régimen de manejo multimodal para pacientes sometidos a ATC o ATR. [ 102 ] Además, la duloxetina puede reducir las náuseas y los vómitos postoperatorios después de la ATC o la ATR, que son efectos secundarios comunes de la anestesia y los opioides: este beneficio adicional podría mejorar la comodidad y la satisfacción del paciente, lo que potencialmente mejoraría los resultados de la recuperación. [ 102 ]

Historia

Cymbalta (duloxetina) 60 mg

La duloxetina fue creada por investigadores de Eli Lilly and Company . David Robertson, David Wong (coinventor de la fluoxetina ) y Joseph Krushinski figuran como inventores en la solicitud de patente presentada en 1986 y concedida en 1990. [ 103 ] La primera publicación sobre la invención de la forma racémica de la duloxetina, conocida como LY227942, se realizó en 1988. [ 104 ] El enantiómero (+) , denominado LY248686, fue seleccionado para estudios posteriores, ya que inhibía la recaptación de serotonina en sinaptosomas de rata al doble de la eficacia del enantiómero (–). Esta molécula fue posteriormente denominada duloxetina. [ 105 ]

En 2001, Lilly presentó una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA) para la duloxetina ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Sin embargo, en 2003, la FDA recomendó que esta solicitud no fuera aprobable desde el punto de vista de la fabricación y el control debido a importantes violaciones de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF ) en la planta de fabricación del producto terminado de Eli Lilly en Indianápolis. Además, se planteó la preocupación por la posible toxicidad hepática y la prolongación del intervalo QTc . Los expertos de la FDA concluyeron que la duloxetina puede causar hepatotoxicidad en forma de elevación de las transaminasas. También podría contribuir a causar daño hepático más grave, pero no existen casos en la base de datos de las NDA que lo demuestren claramente. El uso de duloxetina en presencia de etanol puede potenciar el efecto nocivo del etanol sobre el hígado. La FDA también recomendó "monitoreo rutinario de la presión arterial ", ya que hubo un aumento dependiente de la dosis en lecturas elevadas de presión arterial, incluso en la nueva dosis máxima recomendada de 120  mg, "donde el 24% de los pacientes tuvieron una o más lecturas [elevadas] de presión arterial de 140/90 frente al 9% de los pacientes placebo". [ 106 ] [ 14 ]

Después de que se resolvieron los problemas de fabricación, se incluyó la advertencia sobre toxicidad hepática en la información de prescripción y los estudios de seguimiento demostraron que la duloxetina no causa prolongación del intervalo QTc, la FDA aprobó la duloxetina para la depresión y la neuropatía diabética en 2004. [ 107 ] En 2007, Health Canada aprobó la duloxetina para el tratamiento de la depresión y el dolor neuropático periférico diabético. [ 108 ]

La duloxetina fue aprobada para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) en la UE en 2004. [ 6 ] En 2005, Lilly retiró la solicitud de aprobación de la duloxetina para la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) en EE. UU., alegando que las conversaciones con la FDA indicaban que «la agencia no está preparada en este momento para otorgar la aprobación... basándose en el paquete de datos presentado». Un año después, Lilly abandonó la búsqueda de esta indicación en el mercado estadounidense. [ 109 ] [ 110 ]

La FDA aprobó la duloxetina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en febrero de 2007. [ 111 ]

Cymbalta generó ventas de casi 5 mil millones de dólares en 2012, de los cuales 4 mil millones correspondieron a Estados Unidos, pero su protección de patente expiró el 1 de enero de 2014. Lilly recibió una prórroga de seis meses, más allá del 30 de junio de 2013, tras realizar pruebas para el tratamiento de la depresión en adolescentes, lo que podría generar 1.500 millones de dólares en ventas adicionales. [ 112 ] [ 113 ]

La primera duloxetina genérica fue comercializada por una compañía farmacéutica india, Dr. Reddy's Laboratories . [ 114 ]

El 15 de junio de 2026, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos anunció que Breckenridge Pharmaceutical, Inc., con sede en Nueva Jersey, está retirando del mercado 14.729 frascos de cápsulas de liberación retardada de duloxetina en dosis de 30 miligramos, contenidas en frascos de 1.000 unidades, tras detectar la presencia de la sustancia cancerígena nitrosamina. [ 115 ]

Véase también

Notas explicativas

  1. ↑ La duloxetina inhibe moderadamente el CYP2D6, disminuyendo la tasa de metabolismo y, por lo tanto, aumentando la concentración de tioridazina. Este aumento incrementa el riesgo de arritmias ventriculares letales en el paciente. [ 56 ]

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