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Ciclopropanación

En química orgánica , la ciclopropanación se refiere a cualquier proceso químico que genera anillos de ciclopropano ( (CH 2 ) 3 ) . Es un proceso importante en la química modern...

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En química orgánica , la ciclopropanación se refiere a cualquier proceso químico que genera anillos de ciclopropano ( (CH 2 ) 3 ) . Es un proceso importante en la química moderna, ya que muchos compuestos útiles contienen este motivo; por ejemplo, insecticidas piretroides y varios antibióticos quinolónicos ( ciprofloxacina , esparfloxacina , etc.). Sin embargo, la alta tensión anular presente en los ciclopropanos dificulta su producción y generalmente requiere el uso de especies altamente reactivas , como carbenos , iluros y carbaniones . [ 1 ] Muchas de las reacciones proceden de manera queletrópica .

Las estructuras de los insecticidas naturales piretrina I , R = CH 3 y piretrina II , R = CO 2 CH 3 .

Aproches

A partir de alquenos utilizando reactivos carbenoides

Existen varios métodos para convertir alquenos en anillos de ciclopropano utilizando reactivos de tipo carbeno . Dado que los carbenos son altamente reactivos, es común utilizarlos en forma estabilizada, denominada carbenoide . [ 2 ]

Reacción de Simmons-Smith

En la reacción de Simmons-Smith, el carbenoide reactivo es el yoduro de yodometilzinc , que se forma típicamente por reacción entre diyodometano y un par zinc-cobre . Se han desarrollado modificaciones que implican alternativas más económicas, como el dibromometano [ 3 ] o el diazometano y el yoduro de zinc [ 4 ] . La reactividad del sistema también puede incrementarse sustituyendo el par zinc-cobre por dietilzinc [ 5 ] . Se conocen versiones asimétricas [ 6 ] .

Utilizando compuestos diazoicos

Ciertos compuestos diazo , como el diazometano , pueden reaccionar con olefinas para producir ciclopropanos en dos etapas. La primera etapa implica una cicloadición 1,3-dipolar para formar una pirazolina que luego sufre desnitrogenación, ya sea fotoquímicamente o por descomposición térmica , para dar ciclopropano. La ruta térmica, que a menudo utiliza KOH y platino como catalizadores, también se conoce como síntesis de ciclopropano de Kishner en honor al químico ruso Nikolai Kischner [ 7 ] [ 8 ] y también puede realizarse utilizando hidrazina y compuestos carbonílicos α,β-insaturados . [ 9 ] El mecanismo de descomposición ha sido objeto de varios estudios y sigue siendo algo controvertido, aunque se cree ampliamente que procede a través de una especie dirradical. [ 10 ] [ 11 ] En términos de química verde, este método es superior a otras ciclopropanaciones basadas en carbenos; Dado que no involucra metales ni reactivos halogenados, y produce únicamente N₂ como subproducto, la reacción puede ser peligrosa, ya que trazas de compuestos diazo sin reaccionar pueden explotar durante el reordenamiento térmico de la pirazolina.

Utilización de compuestos diazo con catálisis metálica

El fenildiazoacetato de metilo y muchos derivados diazo relacionados son precursores de carbenos donadores-aceptores , que pueden utilizarse para la ciclopropanación o para insertarse en enlaces CH de sustratos orgánicos. Estas reacciones son catalizadas por trifluoroacetato de rodio(II) y derivados quirales relacionados. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Utilizando carbenos libres

Los carbenos libres pueden emplearse en reacciones de ciclopropanación, sin embargo, su alcance es limitado ya que pocos se pueden producir fácilmente y casi todos son inestables (véase: dimerización de carbenos ). Una excepción son los dihalocarbenos como el diclorocarbeno o el difluorocarbeno , que son razonablemente estables y reaccionan para formar dihalociclopropanos geminales . [ 15 ] Estos compuestos pueden utilizarse posteriormente para formar alenos mediante el reordenamiento de Skattebøl .

La reacción de expansión de anillo de Buchner también implica la formación de un carbeno estabilizado. La ciclopropanación también es estereoespecífica , ya que la adición de carbenos y carbenoides a alquenos es una forma de reacción quelotrópica , con la adición ocurriendo de manera syn . Por ejemplo, el dibromocarbeno y el cis -2-buteno producen cis -2,3-dimetil-1,1-dibromociclopropano, mientras que el isómero trans produce exclusivamente el ciclopropano trans . [ 16 ]

reacción de carbeno estereoselectiva

A partir de alquenos utilizando iluros

Los ciclopropanos se pueden generar utilizando un iluro de azufre en la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky , [ 17 ] sin embargo, este proceso está en gran medida limitado a su uso en olefinas deficientes en electrones, particularmente compuestos carbonílicos α,β-insaturados .

Ciclación intramolecular

Los ciclopropanos se pueden obtener mediante diversas reacciones de ciclación intramolecular . Un método sencillo consiste en utilizar haloalcanos primarios con grupos electroatractores adecuadamente ubicados. El tratamiento con una base fuerte generará un carbanión que ciclará de forma 3-exo-trig , con desplazamiento del haluro. Algunos ejemplos incluyen la formación de cianuro de ciclopropilo [ 18 ] y ciclopropilacetileno [ 19 ]. Este mecanismo también constituye la base del reordenamiento de Favorskii .

Un proceso relacionado es la ciclación del 1,3-dibromopropano mediante un acoplamiento de Wurtz . Este método se utilizó para la primera síntesis de ciclopropano realizada por August Freund en 1881. Originalmente, esta reacción se llevó a cabo con sodio, [ 20 ] sin embargo, el rendimiento puede mejorarse sustituyéndolo por zinc . [ 21 ]

BrCH2CH2CH2Br + 2Na → ( CH2 ) 3 + 2NaBr​

Con un ácido de carbón suficientemente activo, el haloalcano difuncional puede formarse in situ . Así, por ejemplo, el dicloruro de etileno ciclopropana los cianuros de alilo [ 22 ] y bencilo en medio básico. [ 23 ]

Otros enfoques

Biosíntesis

Estructura de U-106305, un derivado de un ácido graso ciclopropano con seis anillos de ciclopropano, aislado de Streptomyces sp.

Aunque los ciclopropanos son relativamente raros en bioquímica, se han identificado muchas vías de ciclopropanación en la naturaleza. Las vías más comunes implican reacciones de cierre de anillo de carbocationes en terpenoides . Los ácidos grasos ciclopropánicos se derivan del ataque de la S-adenosilmetionina (SAM) sobre ácidos grasos insaturados. El precursor de la hormona etileno , el ácido 1-aminociclopropano-1-carboxílico , se deriva directamente de la SMM mediante el desplazamiento nucleofílico intramolecular del grupo SMe₂ posterior a la condensación con fosfato de piridoxal . [ 25 ] También se ha logrado la transferencia directa de carbenos de diazoésteres a olefinas mediante biocatálisis in vitro utilizando variantes modificadas de la enzima citocromo P450 de Bacillus megaterium que fueron optimizadas mediante evolución dirigida . [ 26 ]

Referencias

  1. ^ Pellissier, Hélène (julio de 2008). "Desarrollos recientes en ciclopropanación asimétrica". Tetraedro . 64 ( 30– 31): 7041– 7095. doi : 10.1016/j.tet.2008.04.079 .
  2. ↑ IUPAC , Compendio de Terminología Química , 5.ª ed. (el "Libro de Oro") (2025). Versión en línea: (2006 – ) " carbenoides ". doi : 10.1351/goldbook.C00813.html
  3. ↑ Fabisch, Bodo; Mitchell, Terence N. (1984). "Una modificación económica de la reacción de Simmons-Smith: la formación de bromuro de bromometilzinc estudiada mediante espectroscopia de RMN". Journal of Organometallic Chemistry . 269 (3): 219– 221. doi : 10.1016/0022-328X(84)80305-8 .
  4. ↑ Wittig, Georg; Wingler, Frank (1 de agosto de 1964). "Über methylenierte Metallhalogenide, IV. Cyclopropan-Bildung aus Olefinen mit Bis-halogenmethyl-zink". Chemische Berichte . 97 (8): 2146– 2164. doi : 10.1002/cber.19640970808 .
  5. ↑ Furukawa, J.; Kawabata, N.; Nishimura, J. (1968). "Síntesis de ciclopropanos mediante la reacción de olefinas con dialquilzinc y yoduro de metileno". Tetrahedron . 24 (1): 53– 58. doi : 10.1016/0040-4020(68)89007-6 .
  6. ^ Charette, AB; Beauchemin, A. (2001). "Reacción de ciclopropanación de Simmons-Smith". Org. Reaccionar. vol. 58. pág. 1. doi : 10.1002/0471264180.or058.01 . ISBN   978-0471264187.
  7. ↑ Lewis, David E. (4 de noviembre de 2013). "Discapacidad, despotismo, desoxigenación: del exilio a miembro de la academia: Nikolai Matveevich Kizhner". Angewandte Chemie International Edition . 52 (45): 11704– 11712. doi : 10.1002/anie.201303165 . PMID 24123691 . 
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