Hexaclorociclopentadieno

El hexaclorociclopentadieno ( HCCPD ), también conocido como C-56, Graphlox y HRS 1655, es un compuesto organoclorado con la fórmula C ₅ Cl ₆ . Es un precursor de pesticidas , retardantes de llama y colorantes . Es un líquido incoloro , aunque las muestras comerciales parecen un líquido de color amarillo limón a veces con un vapor azulado. Muchos de sus derivados resultaron ser muy controvertidos, ya que los estudios demostraron que eran contaminantes orgánicos persistentes . Se estima que se produjeron 270.000 toneladas hasta 1976, ^[2] y se siguen produciendo cantidades menores en la actualidad.

El hexaclorociclopentadieno se prepara por cloración del ciclopentadieno para dar 1,1,2,3,4,5-octaclorociclopentano, que en un segundo paso sufre deshidrocloración : ^[3] El primer procedimiento utiliza hipoclorito alcalino y después de la destilación fraccionada tiene un rendimiento de alrededor del 75%, el otro 25% consiste en ciclopentadienos menos clorados. ^[4] El segundo proceso utiliza descloración térmica, que ocurre a 470-480 °C y da un rendimiento superior al 90%. Por lo tanto, el primer proceso es más fácil de realizar, pero el segundo da un producto más puro. ^[5]

C5H6 ₊ 6Cl2 → _C5H2Cl8 + 4HCl_​​_​​​​

C5H2Cl8 → _C5Cl6 + _2HCl​​_​​_​​

Además de los fabricantes que producen el producto químico para síntesis y referencia científica, hay dos empresas que producen HCCPD para uso industrial: Velsicol Chemical LLC en los Estados Unidos y Jiangsu Anpon Electrochemicals Co. en China. La primera produce el producto químico a gran escala para ser utilizado en la producción de adhesivos de caucho, retardantes de llama y pesticidas . Velsicol conoce los peligros de manipular HCCPD y, por lo tanto, exige a sus compradores que pasen por un estricto programa de revisión y educación sobre el almacenamiento, uso y eliminación del producto químico. La empresa también proporciona hojas de datos de seguridad y una guía de manipulación en su sitio web, y entrega el producto químico a compradores de todo el mundo. ^[6] De la empresa china se sabe menos. Se dice que es una empresa especializada en cloro-álcali y agroquímicos y que opera como subsidiaria de China National Agrochemical Corporation. ^[7]

Además, el hexaclorociclopentadieno se somete fácilmente a la reacción de Diels-Alder para dar lugar a una variedad de aductos que se comercializaron como pesticidas. Los principales derivados son:

• Aldrín a partir de norbornadieno (el dieldrín relacionado es un metabolito del aldrín)
• clordano a partir de ciclopentadieno , seguido de cloración
• endrina a partir de acetileno , seguida de ciclopentadieno, seguido de epoxidación
• Heptacloro a partir de ciclopentadieno, seguido de monocloración
• isobenzano a partir de dihidrofurano seguido de cloración
• endosulfán a partir de cis-buteno-1,4-diol , seguido de esterificación con SOCl ₂
• dienoclor

El HCCP es electrofílico. Se degrada en base. La alcoholisis produce cetales C ₅ Cl ₄ (OR) ₂ . ^[8]

El HCCP experimenta fácilmente reacciones de Diels-Alder con alquenos . Esta reacción se utiliza para producir pesticidas como aldrina (llamada así por la reacción) e isodrina . La mayoría de estos pesticidas ya no están disponibles comercialmente y están prohibidos por el Convenio de Estocolmo sobre Contaminantes Orgánicos Persistentes debido a su toxicidad para los seres humanos y los animales. ^[9]

En aguas superficiales, la fotólisis es la vía de reacción más común, con una vida media de degradación de 2 a 4 minutos. ^[5] Más profundamente bajo el agua, donde penetra menos luz, la hidrólisis y la biodegradación son vías importantes. ^[10] La luz, el agua y el oxígeno pueden hacer que un doble enlace se oxide para dar pentacloro ciclopentenonas . Estas pueden sufrir hidrólisis por apertura de anillo para formar ácido pentacloro- cis -2,4-pentadienoico, que se descarboxila a cis - y trans - pentacloro butadieno , aunque esta es solo una vía menor. ^[11]

La absorción de HCCPD en el cuerpo ocurre principalmente a través de los pulmones, el tracto gastrointestinal y la piel. En general, los niveles de HCCPD en la sangre fueron más bajos cuando se administró a través de los alimentos en comparación con cuando se utilizó la inhalación. Esto puede indicar una mala absorción en el tracto gastrointestinal debido a la unión con el contenido gastrointestinal. Cuando el HCCPD se absorbe, se distribuye al hígado, los riñones y los pulmones. El órgano con la concentración más alta difiere al comparar ratas y ratones. La concentración más alta en ratas se encuentra en el riñón frente al hígado de los ratones. ^[5]

Los estudios de absorción pertinentes se realizan utilizando HCCPD radiomarcado . En ratas, la vía de absorción pareció tener un efecto significativo en el grado de absorción. Los bajos niveles en sangre podrían indicar una mala absorción gastrointestinal. ^[5] Generalmente, el sitio de captación muestra la concentración más alta en animales. En estudios de inhalación, los pulmones mostraron la concentración más alta de HCCPD. La concentración en ese momento encontrada en los riñones fue 8 veces mayor en comparación con el hígado. Cuando se administraron dosis orales, la concentración en sangre alcanzó un máximo a las 4 horas después de la ingestión. El patrón general de distribución se mantuvo igual, ya que la concentración encontrada en el hígado fue del 30 al 40% de la encontrada en el hígado. Se encontraron resultados opuestos para los ratones. En los ratones, se encontró que la concentración en el hígado era más alta que en el riñón después de la ingestión oral. La cantidad de HCCPD en los riñones fue entre el 33 y el 50% de la del hígado.

En el caso de exposiciones orales múltiples en ratas, se alcanzaron concentraciones estables en un período de 10 a 30 días. El hígado alcanzó la concentración estable en 30 días. En ese momento, la concentración de HCCPD era aproximadamente la mitad de la que se encontró en los riñones. En ratones, el estado estable en el tejido reproductivo y graso se alcanzó en 20 días. En ese momento, la cantidad de HCCPD en el riñón era aproximadamente la mitad de la concentración encontrada en el hígado. En un estudio intravenoso en ratas, la distribución aproximada de HCCPD en los tejidos permaneció igual.

La oxidación completa del compuesto a dióxido de carbono es limitada, ya que aparentemente menos del 1% del radiomarcador se encuentra en el dióxido de carbono . ^[5]

No se conoce la vía exacta para el metabolismo completo del HCCPD. Existen resultados contradictorios de diferentes estudios con respecto a la composición del material excretado. Se encontró que los metabolitos eran polares en un estudio y apolares en el otro. Además, algunos de los metabolitos potenciales, como hexacloro-2-ciclopentanona, hexacloro-3-ciclopentanona, hexacloroindona u octacloro-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metanoindeno-1,8-diona, aún no se habían identificado mediante la extracción del material excretado. ^[5]

Como el compuesto experimenta fácilmente reacciones de Diels-Alder sintéticamente, es posible que el HCCPD pueda reaccionar directamente con alquenos celulares en una reacción de cicloadición . Esto podría explicar por qué el HCCPD causa efectos en el punto de contacto para todas las posibles vías de exposición, además de las propiedades de unión a los tejidos. ^[5]

Existe una ligera diferencia en las proporciones de la cantidad excretada en la orina y la cantidad excretada en las heces entre ratas y ratones. Aunque, en general, la mayor parte de los metabolitos radiomarcados se recupera en la orina si se inhala HCCPD. Además, la mayor parte de las moléculas radiomarcadas se recupera en las heces si el HCCPD se ingiere por vía oral. ^[5]

Los seres humanos expuestos al HCCPD no muestran efectos adversos para la salud exclusivos de esa sustancia química. Un pequeño porcentaje de trabajadores de tratamiento de aguas residuales que estuvieron expuestos a agua que contenía HCCPD en 1977 informaron irritación de la piel y los ojos, malestar en el pecho, dolores de cabeza, náuseas y fatiga. A largo plazo, mostraron irregularidades en su función hepática utilizando pruebas que monitorean los niveles de enzimas . Sin embargo, estas irregularidades podrían deberse a muchos otros compuestos y variaciones en la salud. ^[12] También se probaron otros parámetros propuestos para caracterizar los efectos en humanos, como la excreción urinaria de porfirina , para su uso potencial como biomarcador , pero ninguno se consideró lo suficientemente significativo. Los experimentos realizados en animales de laboratorio como ratas y ratones muestran que se forma un pigmento de color marrón amarillento en el epitelio de la nariz después de una exposición prolongada a la inhalación, incluso a dosis bajas, que se considera un biomarcador útil para la exposición a largo plazo. ^[5]

Cuando existe daño preexistente en los órganos involucrados en la absorción o el metabolismo, como los pulmones y el hígado, las personas pueden ser más susceptibles a la exposición al HCCPD debido a que su función orgánica ya está comprometida. Debido a que la exposición respiratoria parece ser la vía de exposición más frecuente, las personas que sufren de asma probablemente sean más susceptibles a los efectos adversos que la población general. ^[12] Otro grupo que es particularmente vulnerable a las sustancias químicas peligrosas son los niños. En su desarrollo hay períodos críticos en los que las estructuras y funciones específicas pueden ser más susceptibles a la alteración, y el daño causado puede hacerse evidente solo en una etapa posterior de la vida. La absorción puede ser diferente en los niños debido a que sus órganos no están completamente desarrollados y a que la relación superficie-peso corporal es mayor. Afortunadamente, es muy poco probable que los niños pequeños se expongan inmediatamente al HCCPD porque solo se encuentra como impureza en los pesticidas y no se usa en los hogares. ^[5]

No se han realizado estudios sobre la letalidad del HCCPD en humanos. Sin embargo, se ha probado en animales y se postula que tiene efectos en el cerebro y las glándulas suprarrenales . En el cerebro, el HCCPD o un metabolito del mismo puede reaccionar con los lípidos . Para ver los efectos degenerativos del cerebro en ratas, por ejemplo, se expone a los animales a una alta concentración de HCCPD por inhalación. Cuando se trata de niveles bajos de exposición, la reactividad del HCCPD hace que la posibilidad de especies reactivas en la sangre a altas concentraciones sea muy baja. Sin embargo, a dosis más altas, la probabilidad de transportar material reactivo a través de la barrera hematoencefálica es mayor. ^[5]

La inhalación a corto plazo de HCCPD es   letal para ratones, ratas, conejos y cobayas. La letalidad de los animales puede verse afectada por la concentración y la duración de la exposición al HCCPD. De todos los animales estudiados, los cobayas demostraron ser los más resistentes a la toxicidad del compuesto. Casi todos los sistemas biológicos son vulnerables a la toxicidad del HCCPD, excepto los sistemas hematológico y musculoesquelético . ^[5]

Se ha comprobado que dosis únicas de HCCPD son moderadamente tóxicas para los animales si se ingieren por vía oral. Sin embargo, como el compuesto no era totalmente puro (93,3 %) durante los estudios, algunos de los efectos tóxicos podrían atribuirse a las impurezas, especialmente en dosis altas.

Los datos sobre los efectos orales en otras especies, aparte de los ratones y las ratas, son limitados. Las dosis altas y únicas de HCCPD provocaron un mayor esfuerzo para respirar tanto en ratas como en conejos. Los tejidos pulmonares de estos animales estaban hiperémicos y edematosos después de una dosis determinada. Apareció una hemorragia pulmonar extensa después de una dosis única no letal después de 21 días. Las dosis más bajas en ratas no provocaron cambios tisulares observables en los pulmones. Las dosis altas también crearon cambios degenerativos en el corazón. Nuevamente, las dosis bajas no provocaron cambios observables en el tejido cardíaco. Además, estas ratas y conejos experimentaron diarrea después de dosis orales únicas de HCCPD y mostraron lesiones necróticas agudas en el estómago anterior . En experimentos de exposición repetida en ratas y ratones, se observó inflamación e hiperplasia epitelial del estómago anterior . La dosis tenía una relación directa con la gravedad de estos efectos. Esto y la ubicación sugieren que estos efectos son el resultado del contacto directo del tejido con HCCPD. El peso corporal se vio muy afectado después de la ingestión oral de HCCPD por ratas, más gravemente en los machos que en las hembras. ^[5]

El aumento de las dosis dérmicas mostró un menor tiempo de supervivencia de los animales. Los efectos pulmonares de los conejos se examinaron en estudios dérmicos con animales, que mostraron congestión de sangre y fluidos por la exposición al HCCPD (93,3% puro, por lo que nuevamente existe la posibilidad de interferencia de contaminantes). Otros efectos relacionados con los órganos con la dosis dérmica fueron cambios degenerativos en el corazón, necrosis de los túbulos hepáticos y renales y cambios degenerativos de las glándulas suprarrenales. ^[5]

La forma en que el HCCPD aparece en el medio ambiente, ya sea en forma pura o en solución, ha demostrado tener un efecto sorprendente sobre la epidermis de conejos, cobayas y monos. Se han observado daños en la piel, concretamente piel descolorida e inflamada. Cuando los animales no han muerto a causa de estas lesiones, se han curado por sí solas con el tiempo. ^[5]

El HCCPD es altamente tóxico para los animales cuando inhalan sus vapores. No se han realizado estudios sobre letalidad en seres humanos, pero se ha producido un incidente en un centro de tratamiento de aguas residuales en el que se expuso a seres humanos, del que se ha extraído la mayor parte de la información pertinente sobre seres humanos.

Existen datos sobre la exposición humana al HCCPD en numerosos sistemas orgánicos. Los trabajadores de plantas de tratamiento de aguas residuales y de equipos de limpieza de agua estuvieron expuestos después de la liberación industrial del compuesto al medio ambiente. La concentración inicial del compuesto en el aire era desconocida, pero más tarde se determinó que oscilaba entre 0,27 y 0,97 ppm . Los trabajadores notaron un olor extraño en la planta e incluso una neblina azul después de una fuerte lluvia. Cuando algunos de ellos buscaron atención médica, se determinó que la planta estaba contaminada con HCCPD y se realizaron numerosas pruebas para documentar estas circunstancias. Aproximadamente una quinta parte de los trabajadores de tratamiento de aguas residuales informaron haber tenido náuseas y calambres abdominales después de la exposición durante un período de entre 3 y 15 días. También informaron problemas respiratorios como dolor de garganta, tos y dificultad para respirar. Sin embargo, las pruebas de función pulmonar y las radiografías de tórax no mostraron ninguna anomalía. ^[12] Los trabajadores expuestos al HCCPD durante un tiempo prolongado informaron irritación respiratoria, irritación nasal y congestión sinusal , muy probablemente debido al contacto directo de estos tejidos con el HCCPD del aire, y no como un efecto sistémico a través de los pulmones.

Además, se encontraron niveles elevados de deshidrogenasa láctica en 11 de los 41 trabajadores de la planta de tratamiento de aguas residuales. Estos niveles no eran tan altos en los trabajadores de la cuadrilla de limpieza de agua, pero los niveles de aspartato aminotransferasa estaban elevados en 12 de los 97 trabajadores. Estas enzimas podrían indicar daños en el corazón, así como en el hígado. Sin embargo, no se encontró evidencia de deterioro de la función cardíaca en ambos grupos de trabajadores. Los niveles elevados en los pacientes disminuyeron después de un período de 3 semanas. ^[5]

En el caso de una exposición prolongada, se producen diferencias significativas entre las especies de animales de laboratorio. En un estudio de 13 semanas, en el que todos los ratones murieron en la primera semana, tras ser expuestos a 2 ppm de HCCPD durante 5 días a la semana, 6 horas al día, las ratas, sin embargo, sobrevivieron hasta la tercera semana. En el caso de una exposición muy baja de 0,04 ppm, murieron 3 de los 20 ratones y ninguna de las ratas murió. La exposición crónica al HCCPD en concentraciones muy bajas produjo un pigmento de color marrón amarillento en el epitelio pulmonar, traqueal y nasal de ratas y ratones. La pigmentación no desapareció después de que se detuvo la exposición.

En el caso de exposiciones agudas altas (1 hora, 42 ppm), todos los animales murieron, tras mostrar dificultad para respirar y jadeos. Sus tejidos pulmonares mostraron lesiones hemorrágicas , inflamación , edema y necrosis en los bronquios . Sin embargo, la recuperación de los animales que sobrevivieron fue evidente 2 semanas después del tratamiento.

La función cardíaca y gastrointestinal no pareció verse afectada tras la exposición al HCCPD en ratas, ratones y monos. Se observó una degeneración moderada del tejido hepático en caso de inhalación aguda. La misma degeneración tisular se observó en experimentos más prolongados con concentraciones más bajas. ^[5]

El HCCPD es un compuesto organoclorado altamente tóxico ^[13] que se mencionó por primera vez como un dieno en ciertas reacciones de Diels-Alder en 1930. La familia química del HCCPD atrajo rápidamente una mayor atención con el descubrimiento de sus propiedades insecticidas en 1955 y su amplia comercialización. Sin embargo, debido a su uso extensivo, la familia de insecticidas del HCCPD (clordano, aldrín, dieldrín, endrín, heptacloro) se volvió menos efectiva como resultado de mutaciones genéticas de los insectos objetivo. El número de insectos resistentes a los ciclodienos y al lindano se acercó a 300 en 1989. ^[2]

Más tarde, en 1957, se encontró otro uso del compuesto, a saber, como retardante de llama para poliésteres. Además, el HCCPD se utilizó para hacer un dímero . Este dímero también se conocía como " Mirex " o "Box dimer" y se ofrecía comercialmente como retardante de llama para ser utilizado en polímeros como el polipropileno . En la década de 1970, se demostró que el dímero Mirex se degrada en el medio ambiente en kepone , un carcinógeno bien establecido . Este desarrollo generó preocupación y el uso de Mirex se interrumpió por completo. Antes de esto, se desarrollaron aductos de Diels-Alder de HCCPD con varios dienos cíclicos. Algunos de estos compuestos ganaron atención comercial, como el aducto de HCCPD con 1,5-ciclooctadieno , que se vendió con el nombre de Dechlorane® plus . Este retardante de llama se utilizó en poliolefinas y nailon y también en alambres y cables, debido a su buena resistencia a la humedad. Mientras tanto, la investigación científica también ha demostrado su impacto sobre el medio ambiente ^[14]

En la actualidad, casi todos los derivados del HCCPD han sido prohibidos o se está estudiando su prohibición, según las deliberaciones del Convenio de Estocolmo sobre Contaminantes Orgánicos Persistentes . Sin embargo, dado que el HCCPD es una materia prima versátil para la síntesis de una amplia gama de productos finales, a octubre de 2021 todavía está disponible comercialmente. ^[15]