Sistema de activación de contactos

En el sistema de activación por contacto o CAS , tres proteínas sanguíneas, el factor XII (FXII), la precalicreína (PK) y el quininógeno de alto peso molecular (HK), se unen a una superficie y provocan la coagulación sanguínea y la inflamación . El FXII y la PK son proteasas y el HK es un cofactor no enzimático. El CAS puede activar el sistema quinina-calicreína y la coagulación sanguínea mediante su capacidad para activar múltiples proteínas posteriores. El CAS se inicia cuando el FXII se une a una superficie y se produce la activación recíproca del FXII y la PK, formando FXIIa y PKa. El FXIIa puede iniciar la cascada de coagulación al escindir y activar el factor XI (FXI), lo que conduce a la formación de un coágulo sanguíneo. Además, el CAS puede activar el sistema quinina-calicreína cuando la PKa escinde el HK para formar cHK, liberando un péptido conocido como bradicinina (BK). La bradicinina y sus derivados se unen a los receptores de bradicinina B1 y B2 para mediar la inflamación . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

Las sustancias artificiales con carga negativa que activan el FXII incluyen L- homocisteína , sulfatos de heparano , sulfatos de condroitina , sulfato de dermatán , cristales de ácido úrico , lipoproteínas , ferritina y porfirinas . Sin embargo, las sustancias o superficies fisiológicas que activan el FXII aún están en debate. Estas pueden incluir proteínas, como gC1q-R, proteínas agregadas, amiloide , colágeno , ácidos nucleicos y polifosfatos . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} La capacidad del FXII para unirse a superficies con carga negativa y activar la coagulación constituye la base de la prueba aPTT , en la que los materiales artificiales actúan como una superficie para la activación por contacto. Esta prueba se utiliza para medir la vía de activación por contacto (vía intrínseca) y la vía común de coagulación. ^{[ 7 ]} El FXII es un zimógeno , lo que significa que requiere procesamiento para alcanzar su actividad proteasa catalítica. Al unirse a superficies, el FXII altera su conformación, lo que le confiere una actividad proteasa de bajo nivel. Este cambio de conformación también promueve su escisión por PKa y por el propio FXIIa. El FXIIa puede escindir PK produciendo PKa, lo que genera una retroalimentación positiva que activa ambas enzimas. La HK se une a PK y es necesaria para localizar PK en la superficie para su activación por FXII. ^{[ 8 ]}

Se ha demostrado que el zinc es crucial para inducir un cambio conformacional tanto en FXII como en HK, ya que es necesario para el ensamblaje de FXII y HK unidos a PK en algunas superficies con carga negativa. Se sugiere que el zinc media la unión de FXII y HK a superficies con carga negativa, incluyendo gC1q-R y polifosfatos. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Aunque se ha informado que los factores de contacto FXII y HK unidos a PK interactúan con células endoteliales (a través de gC1q-R), plaquetas (a través de polifosfato) y leucocitos ; también se ha demostrado que bacterias ( Streptococcus pyogenes , Salmonella y Escherichia coli ) y virus ( Hantavirus y virus del herpes simple tipo 1 ) se unen a factores de contacto. ^{[ 12 ]} Se ha demostrado que el lipopolisacárido (LPS) con carga negativa o los ácidos teicoicos con carga negativa asociados a la superficie de S. aureus ^{[ 13 ]} y el polifosfato de cadena larga inducen la activación del contacto y la liberación de bradicinina , contribuyendo así a las reacciones de defensa del huésped ^{[ 14 ]} mediante la activación de la cascada del complemento . ^{[ 15 ]}

Aunque el sistema de contacto puede activar el FXI y la cascada de coagulación subsiguiente, y se observa habitualmente que activa la coagulación en presencia de dispositivos médicos, ^{[ 16 ]} el papel real del sistema de contacto en la coagulación fisiológica normal sigue siendo controvertido. Esto se debe principalmente a que las deficiencias en las proteínas del sistema de contacto FXII, PK y HK no producen trastornos hemorrágicos. ^{[ 17 ]}

El papel fisiológico del sistema de activación por contacto en el sistema cinina-calicreína es más claro. Aquí, después de la activación de PK a PKa por FXIIa, PKa escinde HK. Esto produce HK escindida (cHK), liberando un pequeño péptido conocido como bradicinina. Este péptido se une al receptor de bradicinina B2 y su derivado, Des-Arg9-bradicinina, se une al receptor de bradicinina B1. Tras la unión del ligando, estos receptores median las respuestas inflamatorias. ^{[ 18 ]} PK también puede conducir a la fibrinólisis al convertir el plasminógeno en plasmina. ^{[ 19 ]}

FXII también puede conducir a la activación del complemento al dirigirse directamente a C1r y C1s . ^{[ 19 ]} C1INH inhibe la acción de PK, FXIIa y FXIa, además de su función inhibitoria clásica sobre C1r y C1s. ^{[ 19 ]}

La activación del CAS se asocia con el angioedema hereditario , un trastorno caracterizado por episodios de hinchazón. ^{[ 20 ]} Estudios de eliminación genética en modelos murinos de enfermedad cardiovascular y estudios de ligamiento genético en humanos han implicado a los factores de contacto en la contribución a diversos procesos de enfermedad cardiovascular , incluyendo la trombosis ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} y el accidente cerebrovascular . ^{[ 24 ]}