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Articulo de referencia

Conjuntos conformacionales

Esta película muestra las estructuras tridimensionales de cada una de las conformaciones representativas del modelo de estados de Markov del dominio WW de Pin1. En química de pr...

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Esta película muestra las estructuras tridimensionales de cada una de las conformaciones representativas del modelo de estados de Markov del dominio WW de Pin1.

En química de proteínas , los conjuntos conformacionales , también conocidos como conjuntos estructurales , son modelos que describen la estructura de proteínas intrínsecamente no estructuradas . [ 1 ] [ 2 ] Dichas proteínas son flexibles por naturaleza y no pueden describirse mediante una única representación estructural. [ 3 ] Las técnicas de cálculo de conjuntos son relativamente nuevas en el campo de la biología estructural y aún presentan ciertas limitaciones que deben abordarse antes de que puedan compararse con los métodos clásicos de descripción estructural, como la cristalografía macromolecular biológica . [ 4 ]

Objetivo

Los conjuntos son modelos que consisten en un conjunto de conformaciones que describen la estructura de una proteína flexible . Aunque el grado de libertad conformacional es extremadamente alto, las proteínas flexibles/desordenadas generalmente difieren de las estructuras de ovillo completamente aleatorio . [ 5 ] [ 6 ] El propósito principal de estos modelos es obtener información sobre la función de la proteína flexible, extendiendo el paradigma estructura-función de las proteínas plegadas a las proteínas intrínsecamente desordenadas.

Técnicas de cálculo

El cálculo de conjuntos se basa en mediciones experimentales, principalmente mediante espectroscopia de eco de espín de neutrones , espectroscopia de resonancia magnética nuclear y dispersión de rayos X de ángulo pequeño . Estas mediciones proporcionan información estructural.

De corto alcance

De largo alcance

Simulaciones de dinámica molecular restringida

La estructura de las proteínas desordenadas puede aproximarse mediante simulaciones de dinámica molecular (DM) restringidas, donde el muestreo conformacional está influenciado por restricciones derivadas experimentalmente. [ 7 ]

Ajuste de datos experimentales

Otro enfoque utiliza algoritmos de selección como ENSEMBLE y ASTEROIDS. [ 8 ] [ 9 ] Los procedimientos de cálculo primero generan un conjunto de conformaciones aleatorias (conjunto inicial) de manera que muestreen suficientemente el espacio conformacional . Los algoritmos de selección comienzan eligiendo un conjunto más pequeño de conformaciones (un conjunto) del conjunto inicial. Se calculan parámetros experimentales (RMN/SAXS) (generalmente mediante algunos métodos de predicción teórica) para cada conformación del conjunto elegido y se promedian sobre el conjunto. La diferencia entre estos parámetros calculados y los parámetros experimentales reales se utiliza para crear una función de error y el algoritmo selecciona el conjunto final de manera que la función de error se minimice.

Limitaciones

La determinación de un conjunto estructural para una proteína intrínsecamente desordenada (IDP) a partir de parámetros experimentales de RMN/SAXS implica la generación de estructuras que concuerden con los parámetros y sus ponderaciones respectivas en el conjunto. Generalmente, los datos experimentales disponibles son escasos en comparación con el número de variables necesarias para la determinación, lo que da lugar a un sistema subdeterminado. Por este motivo, varios conjuntos estructuralmente muy diferentes pueden describir los datos experimentales con igual precisión, y actualmente no existen métodos exactos para discriminar entre conjuntos con un ajuste igualmente bueno. Este problema debe resolverse incorporando más datos experimentales o mejorando los métodos de predicción mediante la introducción de métodos computacionales rigurosos.

Referencias

  1. ↑ Fisher CK, Stultz CM (junio de 2011). "Construcción de conjuntos para proteínas intrínsecamente desordenadas" (PDF) . Current Opinion in Structural Biology . (3). 21 (3): 426– 31. doi : 10.1016/j.sbi.2011.04.001 . hdl : 1721.1 /99137 . PMC 3112268. PMID 21530234 .  
  2. ^ Varadi M, Kosol S, Lebrun P, Valentini E, Blackledge M, Dunker AK, Felli IC, Forman-Kay JD, Kriwacki RW, Pierattelli R, Sussman J, Svergun DI, Uversky VN, Vendruscolo M, Wishart D, Wright PE, Tompa P (enero de 2014). "pE-DB: una base de datos de conjuntos estructurales de proteínas intrínsecamente desordenadas y desplegadas" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (Problema de base de datos): D326-35. doi : 10.1093/nar/gkt960 . PMC 3964940 . PMID 24174539 .  
  3. ↑ Dyson HJ , Wright PE (marzo de 2005). "Proteínas intrínsecamente no estructuradas y sus funciones". Nature Reviews. Biología Celular Molecular . 6 (3): 197–208 . doi : 10.1038/nrm1589 . PMID 15738986. S2CID 18068406 .  
  4. ↑ Tompa P (junio de 2011). "La biología no estructural alcanza la madurez". Current Opinion in Structural Biology . 21 (3): 419– 25. doi : 10.1016/j.sbi.2011.03.012 . PMID 21514142 . 
  5. ↑ Communie G, Habchi J, Yabukarski F, Blocquel D, Schneider R, Tarbouriech N, Papageorgiou N, Ruigrok RW, Jamin M, Jensen MR, Longhi S, Blackledge M (2013). "Descripción de resolución atómica de la interacción entre la nucleoproteína y la fosfoproteína del virus Hendra" . PLOS Pathogens . 9 (9) e1003631. doi : 10.1371/journal.ppat.1003631 . PMC 3784471. PMID 24086133 .  
  6. ↑ Kurzbach D, Platzer G, Schwarz TC, Henen MA, Konrat R, Hinderberger D (agosto de 2013). "Desplegamiento cooperativo de conformaciones compactas de la proteína osteopontina intrínsecamente desordenada" . Biochemistry . 52 ( 31): 5167–75 . doi : 10.1021/bi400502c . PMC 3737600. PMID 23848319 .  
  7. ↑ Allison JR, Varnai P, Dobson CM, Vendruscolo M (diciembre de 2009). "Determinación del paisaje de energía libre de la alfa-sinucleína mediante mediciones de resonancia magnética nuclear con marcadores de espín". Journal of the American Chemical Society . 131 (51): 18314–26 . doi : 10.1021/ja904716h . hdl : 2292/59484 . PMID 20028147 . 
  8. ↑ Krzeminski M, Marsh JA, Neale C, Choy WY, Forman-Kay JD (febrero de 2013). "Caracterización de proteínas desordenadas con ENSEMBLE" . Bioinformatics . 29 (3): 398–9 . doi : 10.1093/bioinformatics/bts701 . PMID 23233655 . 
  9. ↑ Jensen MR, Salmon L, Nodet G, Blackledge M (febrero de 2010). "Definición de conjuntos conformacionales de proteínas intrínsecamente desordenadas y parcialmente plegadas directamente a partir de desplazamientos químicos". Journal of the American Chemical Society . 132 (4): 1270–2 . doi : 10.1021/ja909973n . PMID 20063887 . 
  • Varadi M. "PED3: Base de datos de conjuntos de proteínas" . Laboratorio de Peter Tompa . Universidad Libre de Bruselas. Archivado del original el 10 de marzo de 2018. Consultado el 27 de julio de 2020. Base de datos de conjuntos conformacionales que describen proteínas flexibles.
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