Mevastatina

La mevastatina ( compactin , ML-236B ) es un agente hipolipemiante que pertenece a la clase de las estatinas .

Fue aislado del moho Penicillium citrinum por Akira Endo en la década de 1970, y lo identificó como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa , ^{[ 1 ]} es decir, una estatina. La mevastatina podría considerarse el primer fármaco estatínico; ^{[ 2 ]} los ensayos clínicos con mevastatina se realizaron a finales de la década de 1970 en Japón, pero nunca se comercializó. ^{[ 3 ]} El primer fármaco estatínico disponible para el público general fue la lovastatina .

Posteriormente, la mevastatina se modificó para obtener el compuesto pravastatina , un fármaco utilizado para reducir el colesterol y prevenir enfermedades cardiovasculares .

In vitro , tiene propiedades antiproliferativas. ^{[ 4 ]}

Un grupo británico aisló el mismo compuesto de Penicillium brevicompactum , lo denominó compactina y publicó sus resultados en 1976. ^{[ 5 ]} El grupo británico menciona propiedades antifúngicas sin mencionar la inhibición de la HMG-CoA reductasa.

Las dosis altas inhiben el crecimiento y la proliferación de las células de melanoma . ^{[ 6 ]}

La biosíntesis de mevastatina se lleva a cabo principalmente a través de una vía PKS de tipo 1. Procede en la vía PKS como se muestra en la figura 1 hasta alcanzar un estado hexacétido, donde sufre una ciclación de Diels-Alder . Después de la ciclación, continúa a través de la vía PKS hasta un nonacétido, tras lo cual se libera y sufre oxidación y deshidratación. Se presume que las oxidaciones son realizadas por un polipéptido similar a la monooxigenasa del citocromo P450, codificado por mlc C dentro del gen de la mevastatina. Finalmente, la biosíntesis se completa cuando la PKS facilita la adición de una cadena lateral dicétida y una metilación por SAM . ^{[ 7 ]} La figura 1 muestra la mevastatina en su forma ácida, pero también puede encontrarse en la forma lactona, más común. Esta vía metabólica se observó por primera vez en Penicillium cilrinum y posteriormente se descubrió que otro tipo de hongo, Penicillium brevicompaetum, también producía mevastatina a través de una vía PKS.

Los niveles elevados y sostenidos de colesterol en sangre aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. La mevastatina reduce la producción hepática de colesterol al inhibir competitivamente la HMG-CoA reductasa , la enzima que cataliza el paso limitante de la velocidad en la vía de biosíntesis del colesterol a través de la vía del ácido mevalónico. Cuando disminuyen los niveles de colesterol hepático, aumenta la captación de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y se reducen los niveles de colesterol en la circulación. ^{[ 8 ]} También se ha demostrado que la mevastatina aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en ratones, lo cual es esencial para mantener un sistema cardiovascular saludable. ^{[ 9 ]}

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