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Articulo de referencia

Cobratoxin

La α-cobratoxina es una sustancia presente en el veneno de ciertas cobras del género Naja . Es un antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) que provoca parális...

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La α-cobratoxina es una sustancia presente en el veneno de ciertas cobras del género Naja . Es un antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) que provoca parálisis al impedir la unión de la acetilcolina al nAChR.

Fuentes

La α-cobratoxina es una neurotoxina presente en el veneno de ciertas especies del género Naja , como la cobra tailandesa, la cobra escupidora indochina ( Naja siamensis ) y la cobra china ( Naja atra ). Las cobras que producen esta toxina habitan en regiones tropicales y subtropicales de África y Asia. El veneno, producido por estas serpientes, es una mezcla de proteínas, carbohidratos y otras sustancias. La serpiente solo utiliza el veneno cuando lo necesita para sobrevivir, ya que su producción requiere un gran esfuerzo. Si no necesita envenenar a su presa, puede morder sin excretar el veneno. Cuando lo utiliza, generalmente lo emplea para inmovilizarla o matarla.

Estructura

La α-cobratoxina forma tres bucles en horquilla con su cadena polipeptídica. Los dos bucles menores son el bucle I (aminoácidos 1-17) y el bucle III (aminoácidos 43-57). El bucle II (aminoácidos 18-42) es el principal. Tras estos bucles, la α-cobratoxina presenta una cola (aminoácidos 58-71). Los bucles se unen mediante cuatro enlaces disulfuro (Cys3-Cys20, Cys14-Cys41, Cys45-Cys56 y Cys57-Cys62). El bucle II contiene otro puente disulfuro en el extremo inferior (Cys26-Cys30).

La estabilización del bucle principal se produce mediante la formación de una lámina β. Esta estructura se extiende hasta los aminoácidos 53-57 del bucle III, donde forma una lámina β antiparalela de triple cadena. Esta lámina β presenta una torsión dextrógira general⁶ y consta de ocho enlaces de hidrógeno. El extremo plegado se mantiene estable gracias a dos enlaces de hidrógeno de hélice α y dos de giro β.

El primer bucle se estabiliza gracias a un giro β y dos enlaces de hidrógeno de lámina β. El bucle III permanece intacto gracias a un giro β e interacciones hidrofóbicas.

La cola de la estructura de la α-cobratoxina se une al resto de la estructura mediante un puente disulfuro Cys57-Cys62. También se estabiliza mediante la cadena lateral fuertemente unida por enlaces de hidrógeno de Asn63.

En conclusión, el conjunto se mantiene unido por enlaces disulfuro y los bucles se mantienen estables por giros β y láminas β. [ 1 ]

Formularios disponibles

La α-cobratoxina puede presentarse tanto en forma monomérica como dimérica unida por enlaces disulfuro. Los dímeros de α-cobratoxina pueden ser homodiméricos o heterodiméricos con la citotoxina 1, la citotoxina 2 y la citotoxina 3. Como homodímero, conserva la capacidad de unirse a los receptores nAChR de tipo muscular y α7, aunque con menor afinidad que en su forma monomérica. Además, el homodímero adquiere la capacidad de bloquear los receptores nAChR α-3/β-2. [ 2 ]

Bioinformática y reactividad

La secuencia de α-cobratoxina es: IRCFITPDITSKDCPNGHVCYTKTWCDAFCSIRGKRVDLGCAATCPTVKTGVDIQCCSTDNCNPFPTRKRP

El veneno contiene diferentes aminoácidos capaces de unirse reactivamente a los receptores de acetilcolina. Estos receptores pueden unirse a distintos ligandos como la acetilcolina, la nicotina y la cobratoxina. La lisina, K en la posición 23, se une selectivamente al AChR de Torpedo (receptor de acetilcolina). Los aminoácidos que se unen tanto a los AChR neuronales como a los de Torpedo son el triptófano en la posición 25, el ácido aspártico en la 27, la fenilalanina en la 29, la arginina en las posiciones 33 y 36, y la fenilalanina en la 65. Los aminoácidos responsables de la unión al AChR alfa-7 son la cisteína en las posiciones 26 y 30, la alanina en la 28 y la lisina en las posiciones 35 y 49. [ 3 ]

Modo de acción

La α-cobratoxina se une de forma antagónica y lentamente reversible a los receptores nAChR de tipo muscular y neuronal. Esta unión bloquea la capacidad del receptor para unirse a la acetilcolina e inhibe así el flujo iónico a través de la membrana postsináptica, lo que provoca parálisis. [ 4 ] [ 5 ]

Los nAChR pueden adoptar su conformación abierta mediante un movimiento de torsión, como se observa en la figura X. Sin embargo, esta apertura solo dura hasta 3 ms, un tiempo demasiado corto para iniciar un flujo iónico. Cuando la acetilcolina se une al receptor, este permanece en la conformación abierta durante un período más prolongado, suficiente para provocar el flujo iónico. Cuando se forma un complejo con una proteína similar al receptor α7 (complejo AChBP) y 5 α-cobratoxinas, este ya no puede torsionarse. [ 4 ]

La cobratoxina se une al bolsillo de unión del ligando entre las subunidades α/γ o α/δ del nAChR. [ 6 ] Provoca un bloqueo postsináptico en los nAChR de la unión neuromuscular al impedir la unión de la acetilcolina a su receptor. Las neurotoxinas largas como la cobratoxina también bloquean los nAChR neuronales α7, [ 7 ] pero no está claro con qué eficacia la neurotoxina larga puede llegar al sistema nervioso central (SNC).

Indicaciones

Los síntomas de la mordedura de una cobra, en este caso la Naja atra (cobra china), incluyen el oscurecimiento de la herida, dolor e hinchazón en la zona circundante. La necrosis es una consecuencia muy grave de la mordedura y puede seguir afectando a la víctima durante años después del ataque. [ 8 ] Por supuesto, la cobra china es solo una de las serpientes que producen cobratoxina, pero otras serpientes provocan síntomas similares.

Efectos

La cobratoxina de la cobra tailandesa pertenece al grupo de las neurotoxinas. Una propiedad importante de las neurotoxinas es que, por lo general, no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. En cambio, bloquean la transmisión nerviosa en el organismo. La α-cobratoxina es una neurotoxina postsináptica que bloquea reversiblemente los receptores nicotínicos de acetilcolina. Por lo tanto, la mordedura de la cobra tailandesa provoca parálisis muscular. Debido a esta parálisis, pueden desarrollarse problemas respiratorios que pueden causar la muerte. El momento en que la neurotoxina comienza a afectar al organismo puede variar desde minutos hasta varias horas después de la mordedura. Inicialmente, el veneno provocará debilidad como consecuencia del bloqueo de la transmisión nerviosa. Los primeros síntomas reales de parálisis serán la ptosis palpebral (caída de los párpados) y la oftalmoplejía externa , que también es un trastorno del movimiento ocular. Esto se debe a que los músculos oculares son más susceptibles, en comparación con otros músculos, al bloqueo de la transmisión nerviosa. Los siguientes músculos afectados son los faciales y del cuello, seguidos por los respiratorios y las extremidades unas horas después. Para entonces, la víctima tiene dificultades para respirar y no sobrevivirá mucho tiempo. [ 9 ]

Toxicidad

El veneno de Naja Kaouthia pertenece a la familia de toxinas de serpiente de tres dedos, subfamilia alfa-neurotoxina tipo II. La dosis letal (DL50) de α-cobratoxina es de 0,1  mg/kg por inyección intravenosa en ratones¹⁵. La toxina se presenta como monómero, pero puede formar homodímeros o heterodímeros con las citotoxinas 1, 2 y 3 mediante enlaces disulfuro. La forma monomérica se une con alta afinidad a los receptores nicotínicos de acetilcolina alfa-7 (nAChR) musculares, de Torpedo y neuronales. Como se mencionó anteriormente, la unión al nAChR impide la unión de la acetilcolina al receptor, lo que provoca parálisis. [ 9 ]

Antitoxinas y vacunas

En los últimos años se han producido algunos avances para crear una antitoxina o una vacuna contra las picaduras de serpientes venenosas.

Vacuna genética

En 2005 se desarrolló una vacuna genética contra la cobratoxina que codifica una variante no tóxica de la misma. Para desarrollar este componente no tóxico, se realizaron algunas modificaciones en el ADNc de la cobratoxina. Se sustituyeron dos residuos, cruciales para la unión a los receptores nicotínicos de acetilcolina (Asp27 por Arg y Arg33 por Gly). Esta proteína resultante tiene la misma estructura tridimensional que la toxina original, pero además induce inmunidad protectora. Esta vacuna sintetizada podría proteger a las víctimas contra el veneno de serpientes peligrosas. Debido a estos resultados prometedores, se debe considerar la creación de un programa de salud global que pueda salvar a las personas en riesgo de sufrir una mordedura de serpiente. [ 10 ]

Rediocidas A y G

Se ha descubierto que los rediocidas A y G son una posible antitoxina para la α-cobratoxina. Estos rediocidas se unen al mismo receptor nicotínico de acetilcolina que la toxina de la serpiente. Debido a que varios de los sitios de unión están ocupados por los rediocidas, la α-cobratoxina ya no puede unirse al receptor. Una investigación reveló que los rediocidas pueden prolongar el tiempo de supervivencia de ratones infectados con cobratoxina. Cuando el rediocida se inyecta (0,5  mg/kg) inmediatamente después de la intoxicación, el tiempo de supervivencia no se prolonga. Sin embargo, cuando se inyecta treinta minutos antes de la intoxicación, el tiempo de supervivencia sí se prolonga. Los rediocidas pueden unirse al receptor nicotínico de acetilcolina. Cuando la cobratoxina ya se ha unido, esta unión es mucho más fuerte y los rediocidas no pueden competir con ella. [ 11 ]

Aplicaciones en biomedicina

Aunque la cobratoxina es un veneno relativamente tóxico y peligroso, también tiene un lado beneficioso. Es un veneno natural y biológico, y sus componentes sin duda poseen un potencial valor terapéutico que resulta útil para la biomedicina. [ 12 ]

Analgésico

En 2011, una investigación demostró que la cobratoxina podía inhibir la nocicepción, la sensación de dolor. Durante esta investigación, se indujo dolor inflamatorio en ratas mediante formalina. Los resultados mostraron que la cobratoxina exhibió un efecto analgésico dependiente de la dosis sobre este dolor inducido por formalina. Aparentemente, cuando se activan los receptores nAChr en el sistema nervioso central, se producen efectos antinociceptivos. [ 13 ]

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple, o EM, es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central (SNC). El sistema inmunitario ataca el SNC, lo que provoca desmielinización. La mielina forma una capa, la vaina de mielina, alrededor de los axones y las neuronas. Cuando esta vaina se daña, la transmisión de potenciales de acción deja de ser eficaz. La causa de esta enfermedad aún se desconoce, pero existe la posibilidad de que sea inducida o agravada por una infección viral. Al parecer, los venenos de cobra, como la cobratoxina, poseen actividad antiviral, inmunomoduladora y neuromoduladora. Estas propiedades la convierten en una candidata idónea para un estudio en pacientes con EM y podrían contribuir al proceso de la enfermedad.

Cáncer de pulmón

En 2009, resultados prometedores demostraron que el receptor de acetilcolina desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer de pulmón. La nicotina estimula el crecimiento tumoral en los pulmones. [ 14 ] Al unirse a este receptor, activa ciertas vías que bloquean la apoptosis. Como consecuencia, se produce una proliferación celular descontrolada. Esta proliferación celular causada por la nicotina podría bloquearse mediante el uso de cobratoxina. En un principio se pensó que la cobratoxina bloqueaba el receptor de acetilcolina debido a su alta afinidad; [ 15 ] sin embargo, en 2011 esta teoría fue refutada y el artículo original fue retirado por falsificación de resultados. [ 15 ] Los ratones tratados con cobratoxina no mostraron una reducción significativa en el crecimiento tumoral. La conclusión de estos resultados, en contraste con resultados anteriores, fue que los inhibidores del receptor de acetilcolina no suprimieron el crecimiento de los tumores pulmonares ni prolongaron la vida de los ratones. [ 16 ]

Referencias

  1. ↑ Betzel C, Lange G, Pal GP, Wilson KS, Maelicke A, Saenger W (1991). "La estructura cristalina refinada de la alfa-cobratoxina de Naja naja siamensis a una resolución de 2,4 Å" . The Journal of Biological Chemistry . 266 (32): 21530–6 . doi : 10.2210/pdb2ctx/pdb . PMID 1939183 . 
  2. ↑ Osipov, AV; Kasheverov, IE; Makarova, YV; Starkov, VG; Vorontsova, OV; Ziganshin, R. Kh.; Andreeva, TV; Serebryakova, MV; Benoit, A.; Hogg, RC; Bertrand, D.; Tsetlin, VI; Utkin, YN (2008). "Dímeros unidos por disulfuro de toxinas de tres dedos presentes de forma natural: un paradigma para la diversificación de la actividad biológica" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (21): 14571–80 . doi : 10.1074/jbc.M802085200 . PMID 18381281 . 
  3. ↑ Banco de datos de proteínas de: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do Archivado el 27/12/2012 en Wayback Machine
  4. 1 2 Samson AO, Levitt M (2008). "Mecanismo de inhibición del receptor de acetilcolina por alfa-neurotoxinas revelado por la dinámica del modo normal" . Biochemistry . 47 ( 13): 4065– 70. doi : 10.1021/bi702272j . PMC 2750825. PMID 18327915 .  
  5. ↑ Whiteaker P, Christensen S, Yoshikami D, Dowell C, Watkins M, Gulyas J, Rivier J, Olivera BM, McIntosh JM (2007). "Descubrimiento, síntesis y actividad estructural de un antagonista altamente selectivo del receptor nicotínico de acetilcolina alfa7". Biochemistry . 46 (22): 6628–38 . doi : 10.1021/bi7004202 . PMID 17497892 . 
  6. ↑ Chen et al. 2006
  7. ↑ Hue et al. 2007
  8. ↑ Asociación, Asociación AM y BM, Revista Médica de Australia 1992: Australasian Medical Publishing Company.
  9. 1 2 Del Brutto OH, Del Brutto VJ (2012). "Complicaciones neurológicas de las mordeduras de serpientes venenosas: una revisión" . Acta Neurologica Scandinavica . 125 (6): 363– 72. doi : 10.1111/j.1600-0404.2011.01593.x . PMID 21999367. S2CID 135451181 .  
  10. ↑ Pergolizzi RG, Dragos R, Ropper AE, Menez A, Crystal RG (2005). "Inmunidad protectora contra la alfa-cobratoxina tras una única administración de una vacuna genética que codifica una variante no tóxica de la cobratoxina". Human Gene Therapy . 16 (3): 292– 8. doi : 10.1089/hum.2005.16.292 . PMID 15812224 . 
  11. ↑ Utsintong M, Kaewnoi A, Leelamanit W, Olson AJ, Vajragupta O (2009). "Rediocidas A y G como posibles antitoxinas contra el veneno de cobra". Química y Biodiversidad . 6 (9): 1404– 14. doi : 10.1002/cbdv.200800204 . PMID 19774596. S2CID 198838 .  
  12. ↑ Koh DC, Armugam A, Jeyaseelan K (2006). " Componentes del veneno de serpiente y sus aplicaciones en biomedicina" . Cellular and Molecular Life Sciences . 63 (24): 3030– 41. doi : 10.1007 / s00018-006-6315-0 . PMC 11135979. PMID 17103111. S2CID 9953058 .   
  13. ↑ Shi GN, Liu YL, Lin HM, Yang SL, Feng YL, Reid PF, Qin ZH (2011). " Participación del sistema colinérgico en la supresión del dolor inflamatorio inducido por formalina mediante cobratoxina" . Acta Pharmacologica Sinica . 32 (10): 1233–8 . doi : 10.1038/aps.2011.65 . PMC 4010082. PMID 21841815 .  
  14. ↑ Warren, Graham W.; Singh, Anurag K. (31 de enero de 2013). "Nicotina y cáncer de pulmón" . Journal of Carcinogenesis . 12 :1. doi : 10.4103 /1477-3163.106680 . ISSN 0974-6773 . PMC 3622363. PMID 23599683 .   
  15. ^ Paleari L, Catassi A, Ciarlo M, Cavalieri Z, Bruzzo C, Servent D, Cesario A, Chessa L, Cilli M, Piccardi F, Granone P, Russo P (2008). "Papel del receptor de acetilcolina nicotínico alfa7 en la proliferación del cáncer de pulmón de células no pequeñas en humanos" . Proliferación celular . 41 (6): 936– 59. doi : 10.1111/j.1365-2184.2008.00566.x . PMC 9531952 . PMID 19040571 . S2CID 22484974 .   (Retractado,  véase doi : 10.1111/cpr.12379 , PMID 36230005 , Retraction Watch )  
  16. ↑ Alama A, Bruzzo C, Cavalieri Z, Forlani A, Utkin Y, Casciano I, Romani M (2011). "Inhibición de los receptores nicotínicos de acetilcolina por las α-neurotoxinas del veneno de cobra: ¿hay una perspectiva en el tratamiento del cáncer de pulmón?" . PLOS ONE . ​​6 (6) e20695. Bibcode : 2011PLoSO...620695A . doi : 10.1371/journal.pone.0020695 . PMC 3113800 . PMID 21695184 .  

Obras citadas

  • Chen, Zhi-xin; Zhang, Hui-ling; Gu, Zhen-lun; Chen, Bo-wen; Han, Rong; Reid, Paul F; Raymond, Laurence N; Qin, Zheng-hong (abril de 2006). "Una alfa-neurotoxina de forma larga del veneno de cobra produce una potente analgesia independiente de los opioides" . Acta Farmacológica Sínica . 27 (4): 402– 408. doi : 10.1111/j.1745-7254.2006.00293.x . PMID 16539838 . S2CID 36098764 .  
  • Hue, Bernard; Buckingham, Steven D.; Buckingham, David; Sattelle, David B. (27 de agosto de 2007). "Acciones de las neurotoxinas de serpiente en una sinapsis colinérgica nicotínica de insecto". Neurociencia de invertebrados . 7 (3): 173– 178. doi : 10.1007/s10158-007-0053-3 . PMID 17710455. S2CID 31599093 .  
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