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Articulo de referencia

Eliminación clonal

En inmunología , la deleción clonal es el proceso de eliminar linfocitos T y B del repertorio del sistema inmunitario . [ 1 ] [ 2 ] El proceso de deleción clonal ayuda a preveni...

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En inmunología , la deleción clonal es el proceso de eliminar linfocitos T y B del repertorio del sistema inmunitario . [ 1 ] [ 2 ] El proceso de deleción clonal ayuda a prevenir el reconocimiento y la destrucción de las células del propio huésped, lo que lo convierte en un tipo de selección negativa . En última instancia, la deleción clonal juega un papel en la tolerancia central . [ 3 ] La deleción clonal puede ayudar a proteger a los individuos contra la autoinmunidad , que es cuando un organismo produce una respuesta inmunitaria contra sus propias células. Es uno de los muchos métodos que utiliza el cuerpo en la tolerancia inmunitaria .

Descubrimiento

La tolerancia central y la deleción clonal no recibieron mucha atención en los primeros años de la inmunología. [ 2 ] [ 4 ] Frank Macfarlane Burnet fue el primero en sugerir la idea de la deleción clonal. Un par de hallazgos clave ayudaron a Burnet en este descubrimiento. En 1936, Erich Traub demostró que cuando un ratón en desarrollo en el útero se infecta con un virus, una vez que nace no generará una respuesta de anticuerpos a ese mismo virus. Mientras que un ratón que se desarrolla normalmente sin introducción viral durante el desarrollo, desarrollará una respuesta inmune al mismo virus cuando se infecte después del nacimiento. [ 5 ] [ 6 ] Luego, en 1945, Ray David Owen observó que los gemelos bovinos no idénticos no podían rechazar la sangre del otro cuando los bovinos tenían diferentes tipos de sangre. [ 4 ] [ 5 ] La combinación de la evidencia de Traub y las observaciones de Owens ayudaron a Burnet y a su socio, Frank Fenner , a proponer que los marcadores "propios" para las células huésped se determinaban en un estado embrionario. [ 5 ] Burnet pudo entonces formular, en 1959, la hipótesis de la selección clonal. [ 2 ] [ 5 ] En parte de esta hipótesis, Burnet afirmó que un linfocito autorreactivo sería eliminado antes de la maduración para prevenir una mayor proliferación. [ 2 ] [ 7 ] Burnet, y otros, ganarían el Premio Nobel en 1960 por sus contribuciones a la tolerancia inmunológica. [ 4 ] Ahora, la deleción clonal ha sido un tema ampliamente debatido en inmunología y trasplantes durante las últimas décadas. [ 5 ]

Función

Representación visual del proceso de deleción clonal en los órganos linfoides primarios.

Existen millones de linfocitos B y T dentro del sistema inmunitario. A medida que un linfocito T o B se desarrolla, puede reorganizar su genoma para expresar un receptor de antígeno único que reconocerá un epítopo específico en un patógeno . [ 8 ] [ 9 ] Existe una gran diversidad de epítopos reconocidos y, como resultado, es posible que algunos linfocitos B y T se desarrollen con la capacidad de reconocer lo propio. [ 10 ] Para evitar que esto suceda, a cada linfocito T y B que se genera se le presenta un autoantígeno. [ 2 ] [ 7 ] Si el receptor de antígeno presente en el linfocito interactúa con alta afinidad con el autoantígeno, entonces ese linfocito se clasifica como "autorreactivo". Estos linfocitos "autorreactivos" se someterán al proceso de deleción clonal. Esto se logra mediante la apoptosis de la célula correspondiente, eliminando finalmente la célula del sistema inmunitario. [ 2 ] No todos los linfocitos que expresan alta afinidad por autoantígenos experimentan deleción clonal. Si las células autorreactivas escapan a la deleción clonal, existen mecanismos en la periferia que involucran células T reguladoras para prevenir que el huésped adquiera una enfermedad autoinmune. [ 7 ] Sin embargo, tanto para las células B como para las células T en los órganos linfoides primarios, la deleción clonal es la forma más común de selección negativa. El proceso de deleción clonal ayuda a proteger al huésped de la autoinmunidad. [ 2 ] [ 7 ]

Ubicación y mecanismo

Los linfocitos B y T se someten a pruebas de autorreactividad en los órganos linfoides primarios , antes de entrar en la periferia. [ 2 ] El lugar donde esto ocurre depende del tipo de linfocito. [ 8 ] Los linfocitos B se desarrollan y maduran en la médula ósea. Mientras que los linfocitos T se desarrollan en la médula ósea y maduran posteriormente en el timo, de ahí el nombre T. [ 8 ] Los mecanismos de tolerancia central no son completamente efectivos, y algunos linfocitos autorreactivos pueden llegar a la circulación. Sin embargo, el sistema inmunitario tiene defensas secundarias en la periferia para protegerse contra esto, denominadas tolerancia periférica . [ 11 ] [ 12 ]

Linfocitos B

La regulación de los linfocitos B autorreactivos puede ocurrir en diferentes etapas del desarrollo de las células B. La primera línea de defensa se produce en la médula ósea, antes de que la célula autorreactiva pueda llegar a la circulación. [ 8 ] [ 11 ] Esto ocurre después de que se ensambla el receptor funcional de células B (BCR). [ 3 ] Si el BCR muestra una alta afinidad por el autoantígeno, puede producirse la deleción clonal en este punto. Sin embargo, algunos linfocitos B autorreactivos pueden eludir este control y llegar a la circulación. Si esto ocurre, es entonces cuando entra en juego la tolerancia periférica. Este es el proceso de eliminar las células autorreactivas de la circulación una vez que han madurado completamente. Ejemplos de mecanismos utilizados en la tolerancia periférica contra los linfocitos B autorreactivos incluyen la anergia y la desensibilización del receptor de antígeno. Al igual que la tolerancia central, la tolerancia periférica no siempre es completamente precisa, lo que deja la posibilidad de que un linfocito autorreactivo permanezca en circulación. [ 11 ]

Linfocitos T

El proceso de eliminación de linfocitos T autorreactivos ocurre en el timo. [ 2 ] [ 8 ] [ 12 ] El timo contiene dos zonas: la región externa llamada corteza tímica y la región interna llamada médula tímica . Dentro de estas regiones, los linfocitos T se someterán a una serie de procesos de selección positiva o negativa. [ 12 ] [ 13 ]

corteza tímica

Los linfocitos T experimentan primero una selección positiva dentro de la corteza tímica. Allí, se comprueba si los linfocitos T pueden reconocer el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I o II (MHC I/II) propio. [ 12 ] Si el linfocito T reconoce el MHC I/II propio, continúa su maduración y se traslada a la médula tímica. Si no reconoce el MHC I/II propio, sufre apoptosis. [ 13 ] Las células dendríticas y los macrófagos tímicos parecen ser responsables de las señales apoptóticas enviadas a los linfocitos T autorreactivos en la corteza tímica. [ 3 ] [ 14 ]

médula tímica

Las células T también tienen la oportunidad de sufrir una deleción clonal dentro de la médula tímica. Allí, los linfocitos T experimentan una selección negativa. [ 12 ] [ 13 ] En este punto, se encuentran con complejos MHC I/II que presentan autoantígenos. [ 12 ] Si el linfocito T interactúa con alta afinidad con el complejo que presenta el autoantígeno, entonces ese linfocito sufrirá apoptosis o diferenciación de Treg . [ 13 ] De manera similar a la regulación de los linfocitos B, los linfocitos T tienen el potencial de abandonar el timo y seguir siendo autorreactivos. Sin embargo, el sistema inmunitario ha evolucionado para combatir esto a través de la tolerancia periférica. Los mecanismos de tolerancia periférica contra los linfocitos T autorreactivos incluyen la detención clonal, la anergia clonal y la edición clonal posterior. [ 3 ]

Eliminación clonal completa frente a eliminación clonal incompleta

Representación visual de la deleción clonal incompleta y completa.

La deleción clonal completa produce apoptosis de todos los linfocitos B y T que expresan alta afinidad por autoantígenos. [ 2 ] La deleción clonal incompleta produce apoptosis de la mayoría de los linfocitos B y T autorreactivos. [ 2 ] La deleción clonal completa puede generar oportunidades para el mimetismo molecular , lo cual tiene efectos adversos para el huésped. [ 2 ] Por lo tanto, la deleción clonal incompleta permite un equilibrio entre la capacidad del huésped para reconocer antígenos extraños y autoantígenos. [ 2 ]

Métodos de explotación

Mimetismo molecular

La deleción clonal incentiva a los microorganismos a desarrollar epítopos similares a las proteínas del huésped. Dado que la mayoría de las células autorreactivas experimentan deleción clonal, esto permite que los microorganismos con epítopos similares al antígeno del huésped escapen al reconocimiento y la detección por parte de los linfocitos T y B. [ 2 ] Sin embargo, si se detecta, esto puede provocar una respuesta autoinmune debido a la similitud de los epítopos entre el microorganismo y el antígeno del huésped. Ejemplos de esto se observan en Streptococcus pyogenes y Borrelia burgdorferi . [ 2 ] Es posible, aunque poco común, que el mimetismo molecular conduzca a una enfermedad autoinmune. [ 2 ]

Superantígenos

Los superantígenos están compuestos por proteínas virales o bacterianas y pueden interferir en el proceso de eliminación clonal cuando se expresan en el timo, ya que se asemejan a la interacción del receptor de células T (TCR) con el MHC/péptidos propios. [ 1 ] Por lo tanto, a través de este proceso, los superantígenos pueden prevenir eficazmente la maduración de las células T correspondientes.

Referencias

  1. 1 2 Russell, John H. (1998-01-01), "Clonal Deletion" , en Delves, Peter J. (ed.), Encyclopedia of Immunology (Second Edition) , Oxford: Elsevier, pp. 569–573 , ISBN  978-0-12-226765-9, consultado el 23 de abril de 2024
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Rose , Noel R. (2015). "Mimetismo molecular y deleción clonal: una nueva mirada" . Journal of Theoretical Biology . 375 : 71–76 . Bibcode : 2015JThBi.375...71R . doi : 10.1016/j.jtbi.2014.08.034 . PMC 4344433. PMID 25172771 .  
  3. 1 2 3 4 Jenni., Punt; A., Stranford, Sharon; P., Jones, Patricia; Janis., Kuby (1 de enero de 2013). Inmunología de Kuby . WH Freeman. ISBN 978-1-4292-1919-8OCLC 820117219 
  4. 1 2 3 Silverstein, Arthur M. (marzo de 2016). "El curioso caso del Premio Nobel de 1960 a Burnet y Medawar" . Immunology . 147 ( 3): 269– 274. doi : 10.1111/imm.12558 . ISSN 0019-2805 . PMC 4754613. PMID 26790994 .   
  5. 1 2 3 4 5 Hall, Bruce M.; Verma, Nirupama D.; Tran, Giang T.; Hodgkinson, Suzanne J. (2022). "Tolerancia al trasplante, no solo eliminación clonal" . Frontiers in Immunology . 13 810798. doi : 10.3389/fimmu.2022.810798 . PMC 9069565. PMID 35529847 .  
  6. ↑ Traub, Erich (1936). "Una epidemia en una colonia de ratones debida al virus de la coriomeningitis linfocítica aguda" . Journal of Experimental Medicine . 63 (4): 533– 546. doi : 10.1084/jem.63.4.533 . PMC 2133355. PMID 19870488 .  
  7. 1 2 3 4 E., Paul, William (octubre de 2015). Inmunidad . ISBN 978-1-4214-1802-5OCLC 948563239 
  8. 1 2 3 4 5 Cano, R. Luz Elena; Lopera, H. Damaris E. (2013-07-18), "Introducción a los linfocitos T y B" , Autoinmunidad: De la investigación básica a la práctica clínica [Internet] , El Rosario University Press , consultado el 12 de marzo de 2024
  9. ↑ Charles A Janeway, Jr; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark J. (2001), "El reordenamiento de los segmentos genéticos del receptor de antígeno controla el desarrollo de los linfocitos" , Inmunobiología: El sistema inmunitario en la salud y la enfermedad. 5.ª edición , Garland Science , consultado el 23 de abril de 2024.
  10. ↑ Kitz, A.; Hafler, DA (2015). "Selección tímica: Sé fiel a ti mismo". Immunity . 42 (5): 788– 789. doi : 10.1016/j.immuni.2015.05.007 . PMID 25992854 . 
  11. 1 2 3 Nemazee, David (2017). "Mecanismos de tolerancia central para las células B" . Nature Reviews Immunology . 17 (5): 281– 294. doi : 10.1038/nri.2017.19 . PMC 5623591. PMID 28368006 .  
  12. 1 2 3 4 5 6 "Desarrollo de células T" . www2.nau.edu . Consultado el 25 de abril de 2024 .
  13. 1 2 3 4 Xing, Y.; Hogquist, KA (2012). "Tolerancia de las células T: central y periférica" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 4 (6) a006957. doi : 10.1101/cshperspect.a006957 . PMC 3367546. PMID 22661634 .  
  14. ↑ Klein, L.; Kyewski, B.; Allen, PM; Hogquist, KA (2014). "Selección positiva y negativa del repertorio de células T: lo que los timocitos ven y no ven" . Nature Reviews. Immunology . 14 (6): 377– 391. doi : 10.1038/nri3667 . PMC 4757912. PMID 24830344 .