Cloretoxifos

El cloretoxifos ( O , O -dietil- O- (1,2,2,2-tetracloroetil)fosforotioato ) es un inhibidor de la acetilcolinesterasa organofosforado que se utiliza como insecticida . Está registrado para el control de gusanos de la raíz del maíz , gusanos alambre, gusanos cortadores , gusano de la semilla del maíz , larvas blancas y sínfilos en el maíz. El insecticida se comercializa bajo el nombre Fortress por EI du Pont de Nemours & Company. ^{[ 1 ]}

Se estima que el uso doméstico anual de cloretoxifos oscila entre 8500 y 17 800 libras de ingrediente activo para aproximadamente 37 000 a 122 000 acres tratados. Aproximadamente el 1 % de toda la superficie cultivada de maíz recibe tratamiento. ^{[ 1 ]}

El cloretoxifos tiene un grupo de fósforo de tipo O -alquil fosforotioato, lo que lo hace similar a compuestos como clorpirifos-metil , coumafos , diazinón , diclofention , fenitrotión , fention , paratión , paratión-metil , pirazofos , pirimifos-metil , sulfotep , temefos y tionazina . ^{[ 2 ]}

El compuesto no cuenta con la aprobación regulatoria de la UE para su uso como insecticida, ya que puede ser perjudicial para el medio ambiente acuático y se considera muy tóxico para los seres humanos. ^{[ 3 ]}

El cloretoxifos se registró por primera vez en Estados Unidos en 1995 para su uso como insecticida. La Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA) lo registró de forma condicional , ya que se necesitaban estudios adicionales para perfeccionar las evaluaciones de riesgo de la Agencia. La Agencia decidió reevaluar la tolerancia al cloretoxifos y realizar una evaluación de riesgos laborales como condición para el registro del compuesto. En 1999, la Agencia publicó la evaluación de riesgos revisada, que constituye la base de las decisiones sobre la gestión de riesgos del cloretoxifos. ^{[ 1 ]}

El principal objetivo de los insecticidas organofosforados, como el cloretoxifos, tanto en insectos como en mamíferos, es el sistema nervioso, mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE). La función de la acetilcolinesterasa es degradar el neurotransmisor acetilcolina , que se libera en las terminaciones nerviosas colinérgicas en respuesta a estímulos nerviosos. Los compuestos organofosforados inhiben la acetilcolinesterasa formando un enlace covalente entre el compuesto y el sitio activo de la AChE. Al inhibir la acetilcolinesterasa, la acetilcolina se acumula en la hendidura sináptica, alcanzando niveles tóxicos. La pérdida de la actividad de la AChE produce una estimulación nerviosa excesiva, lo que resulta en parálisis neuromuscular e incluso puede causar insuficiencia respiratoria. El compuesto organofosforado es muy estable y su hidrólisis del sitio activo es muy lenta, lo que conlleva efectos tóxicos a largo plazo. ^{[ 2 ]}

Los insecticidas organofosforados no solo tienen un efecto adverso sobre el sistema nervioso, sino que también afectan otros procesos del organismo. Estudios recientes demuestran que inhiben enzimas que participan en el metabolismo de los xenobióticos, como las carboxilasas y las enzimas CYP, así como enzimas que intervienen en la señalización celular, como las lipasas.

El metabolismo de los organofosforados ocurre principalmente en el hígado, pero también en otros órganos, como el intestino. Para que el cloretoxifos pueda actuar como inhibidor, las enzimas de fase I deben activar el organofosforado. La fase I del metabolismo implica oxidación e hidrólisis . Mediante desulfuración oxidativa , las enzimas CYP reemplazan el azufre del fósforo por un átomo de oxígeno. Tras la oxidación, se produce la hidrólisis del organofosforado por esterasas . La desintoxicación ocurre cuando la esterasa A escinde el compuesto. Además de estos procesos, en la fase I también puede tener lugar la eliminación oxidativa de las cadenas laterales o la escisión oxidativa del grupo saliente. Los productos del metabolismo de fase I son más hidrófilos, lo que facilita su conjugación en el metabolismo de fase II. En la fase II, solo tienen lugar las reacciones de desintoxicación y, tras estas, los compuestos se excretan por la orina. Los productos del metabolismo del cloretoxifos incluyen ácido dicloroacético , ácido tricloroacético y tricloroetanol, debido a la escisión del enlace P - O -tetracloroetoxi. ^{[ 4 ]}

Las enzimas más importantes en el metabolismo de los compuestos organofosforados son CYP1A1, CYP2B6, CYP3A4 y CYP2C19. Los tres primeros citocromos catalizan la desulfuración oxidativa, mientras que CYP2C19 es importante para la escisión oxidativa del grupo saliente y la desintoxicación.

Cuando se administró cloretoxifos marcado radiactivamente por vía oral a ratones y ratas, se eliminó rápidamente. Siete días después de la exposición, la mayor parte de la dosis radiactiva se recuperó en la orina y en las heces. ^{[ 4 ]}

El cloretoxifos se puede sintetizar a partir de cloral y pentacloruro de fósforo . ^{[ 5 ]} El cloruro de fósforo se añade al cloral mediante una reacción de adición. ^{[ 6 ]} El doble enlace del cloral (al que está unido el oxígeno) se convierte en un enlace simple. Debido a la carga puntual negativa que ahora aparece en el oxígeno, el pentacloruro de fósforo puede unirse, perdiendo así un cloro. El carbono al que está unido el oxígeno ahora adquiere una carga positiva, a la que puede unirse un Cl. El intermedio que aparece reacciona con sulfuro de hidrógeno para formar el siguiente intermedio. Dos cloruros son reemplazados por un azufre con doble enlace . Ahora se debe añadir etanol para sustituir los cloruros que aún están unidos al átomo de fósforo. Esto ocurre mediante un mecanismo de sustitución, dando como resultado cloretoxifos. ^{[ 5 ]}

Los insecticidas como el cloretoxifos están diseñados como agentes letales. El cloretoxifos está diseñado para ser menos tóxico para los humanos que para los insectos, pero presenta cierto riesgo tóxico. Es inestable en ambientes acuáticos y la extracción accidental de cloretoxifos en estos ambientes puede provocar efectos tóxicos en los organismos acuáticos antes de que se complete su degradación. ^{[ 2 ] [ 7 ]}

Al igual que otros organofosforados, el cloretoxifos presenta actividad anticolinesterásica . Esto lo convierte en un compuesto altamente tóxico con una curva dosis-respuesta pronunciada . Se han observado casos de mortalidad a bajas dosis en estudios con animales. Se clasifica en la Categoría 1 de Toxicidad por su potencial de irritación aguda oral, dérmica, por inhalación y ocular y cutánea.

La Organización Mundial de la Salud clasifica el cloretoxifos como de clase 1a, extremadamente peligroso. ^{[ 8 ]}

Según la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos, no hay evidencia de carcinogenicidad del cloroetoxifos. Por lo tanto, se clasifica como una sustancia química del Grupo D: "no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad en humanos". ^{[ 9 ]}

Las diferentes vías de exposición pueden dar lugar a diferentes síntomas: ^{[ 10 ]}

En caso de intoxicación por organofosforados , la situación debe tratarse como una emergencia y el paciente debe ser trasladado rápidamente al hospital . Algunos síntomas pueden desarrollarse con rapidez, pero el aumento de la gravedad puede tardar hasta 48 horas después de la intoxicación. Todos los tratamientos se basan en minimizar la absorción, un tratamiento de soporte general como la respiración artificial y un tratamiento farmacológico específico como la administración frecuente de atropina o pralidoxima y diazepam . ^{[ 2 ]}

El tratamiento de la intoxicación por cloretoxifos debe consistir en la inyección de sulfato de atropina . La atropina es un antagonista competitivo y reversible de los receptores muscarínicos de acetilcolina. Las inyecciones deben administrarse por vía intramuscular cada 10 minutos hasta que el paciente alcance un estado de atropinización completa. Este estado se caracteriza por pupilas dilatadas, piel seca y enrojecida y aumento de la frecuencia cardíaca. Si los síntomas de la intoxicación por cloretoxifos reaparecen, se debe administrar atropina nuevamente. El estado de atropinización del paciente debe mantenerse siempre. La dosis de atropina varía según la edad. Los niños y lactantes tienen una dosis máxima de 0,05  mg/kg. En casos de intoxicación grave en adultos, la dosis puede llegar hasta 4  mg. En casos leves,  se requerirán 1 o 2 mg. En total, durante las primeras 24 horas  podrían ser necesarios 20 o 30 mg. ^{[ 11 ]}

Además de la atropina, la intoxicación por cloretoxifos puede tratarse con cloruro de pralidoxima, también conocido como cloruro de 2-PAM. El 2-PAM puede utilizarse como antídoto eficaz junto con la atropina para mantener al paciente en estado atropinizado. El compuesto pralidoxima se administra para regenerar la acetilcolinesterasa. Debe administrarse rápidamente tras la intoxicación, ya que si la enzima fosforilada envejece, dejará de ser un antídoto eficaz. La dosis máxima para niños y lactantes es de 20 a 50  mg/kg. En adultos, se debe inyectar una dosis inicial de 1 gramo. Este gramo de 2-PAM se inyecta preferiblemente mediante infusión de 250 cc de solución salina durante un periodo de 15 a 30 minutos. Como alternativa, el 2-PAM puede inyectarse lentamente por vía intravenosa en una solución al 5% durante un mínimo de dos minutos. Después de una hora, si la debilidad muscular no ha disminuido, se debe administrar una segunda dosis de 1 gramo. ^{[ 11 ]}

Además de la atropina y la pralidoxima, el diazepam debe utilizarse en el tratamiento de casos graves de intoxicación por cloretoxifos. El diazepam se usa principalmente para aliviar la ansiedad, pero además contrarresta algunos síntomas derivados del sistema nervioso central que la atropina no afecta.  Se debe administrar una dosis de 10 mg por vía intravenosa. Si es necesario, se puede repetir la inyección de diazepam. ^{[ 2 ]}

Dado que el cloretoxifos es un compuesto lipofílico , podría almacenarse en los depósitos de grasa y liberarse de ellos durante varios días. Para prevenir síntomas posteriores de intoxicación, el tratamiento con 2-PAM puede prolongarse durante algunos días más. ^{[ 2 ]}