Reacción en cascada

Una reacción en cascada , también conocida como reacción en dominó o reacción en tándem , es un proceso químico que comprende al menos dos reacciones consecutivas, de modo que cada reacción subsiguiente ocurre únicamente en virtud de la funcionalidad química formada en el paso anterior. ^{[ 1 ]} En las reacciones en cascada, no se requiere el aislamiento de intermedios, ya que cada reacción que compone la secuencia ocurre espontáneamente. En la definición más estricta del término, las condiciones de reacción no cambian entre los pasos consecutivos de una cascada y no se agregan nuevos reactivos después del paso inicial. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Por el contrario, los procedimientos de un solo recipiente permiten de manera similar que se lleven a cabo al menos dos reacciones consecutivamente sin ningún aislamiento de intermedios, pero no excluyen la adición de nuevos reactivos o el cambio de condiciones después de la primera reacción. Por lo tanto, cualquier reacción en cascada es también un procedimiento de un solo recipiente, mientras que lo contrario no es cierto. ^{[ 1 ]} Aunque a menudo se componen únicamente de transformaciones intramoleculares, las reacciones en cascada también pueden ocurrir intermoleculares, en cuyo caso también se incluyen en la categoría de reacciones multicomponente . ^{[ 3 ]}

Los principales beneficios de las secuencias en cascada incluyen una alta economía atómica y la reducción de los residuos generados por los diversos procesos químicos, así como del tiempo y el trabajo necesarios para llevarlos a cabo. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]} La eficiencia y utilidad de una reacción en cascada se puede medir en términos del número de enlaces formados en la secuencia general, el grado de aumento de la complejidad estructural a través del proceso y su aplicabilidad a clases más amplias de sustratos. ^{[ 2 ] [ 5 ]}

El primer ejemplo de una reacción en cascada es posiblemente la síntesis de tropinona reportada en 1917 por Robinson . ^{[ 6 ]} Desde entonces, el uso de reacciones en cascada se ha proliferado en el área de la síntesis total. De manera similar, el desarrollo de la metodología orgánica impulsada por cascadas también ha crecido enormemente. Este creciente interés en las secuencias en cascada se refleja en los numerosos artículos de revisión relevantes publicados en las últimas dos décadas. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Un área de enfoque creciente es el desarrollo de la catálisis asimétrica de procesos en cascada mediante el empleo de organocatalizadores quirales o complejos de metales de transición quirales. ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 10 ] [ 11 ]}

La clasificación de las reacciones en cascada a veces resulta difícil debido a la naturaleza diversa de los numerosos pasos de la transformación. KC Nicolaou las clasifica como nucleofílicas/electrofílicas, radicalarias, pericíclicas o catalizadas por metales de transición, según el mecanismo de los pasos involucrados. En los casos en que se incluyen dos o más clases de reacción en una cascada, la distinción se vuelve bastante arbitraria y el proceso se clasifica según lo que podría considerarse el "tema principal". ^{[ 4 ]} Para resaltar la notable utilidad sintética de las reacciones en cascada, la mayoría de los ejemplos que se presentan a continuación provienen de la síntesis total de moléculas complejas.

Las cascadas nucleofílicas/electrofílicas se definen como secuencias en cascada en las que el paso clave constituye un ataque nucleofílico o electrofílico. ^{[ 4 ]}

Un ejemplo de dicha cascada se observa en la síntesis enantioselectiva corta del antibiótico de amplio espectro (–)-cloranfenicol, reportada por Rao et al. (Esquema 1). ^{[ 3 ] [ 12 ]} En este caso, el epoxialcohol quiral 1 se trató primero con dicloroacetonitrilo en presencia de NaH. El intermedio resultante 2 luego experimentó una reacción en cascada mediada por BF ₃ ·Et ₂ O. La apertura intramolecular del anillo epóxido produjo el intermedio 3 , que, después de una hidrólisis in situ facilitada por exceso de BF ₃ ·Et ₂ O, dio lugar a (–)-cloranfenicol ( 4 ) con un rendimiento global del 71%. ^{[ 3 ] [ 12 ]}

También se empleó una cascada nucleofílica en la síntesis total del producto natural pentaleneno (Esquema 2). ^{[ 4 ] [ 13 ]} En este procedimiento, el éster de escuarato 5 se trató con (5-metilciclopent-1-en-1-il)litio y propinillitio . Los dos ataques nucleofílicos ocurrieron predominantemente con adición trans para dar el intermedio 6 , que experimentó espontáneamente una apertura electrocíclica 4π-conrotatoria del anillo de ciclobuteno . La especie conjugada resultante 7 se equilibró al conformero 8 , que experimentó más fácilmente una electrociclización 8π-conrotatoria al intermedio altamente tensionado 9. El potencial para liberar tensión dirigió la protonación de 9 de tal manera que se obtuvo selectivamente la especie 10. La cascada se completó con una condensación aldólica intramolecular que dio el producto 11 con un rendimiento global del 76%. Una elaboración posterior permitió obtener el (±)-pentaleneno ( 12 ). ^{[ 4 ] [ 13 ]}

Cascadas organocatalíticas

Una subcategoría de secuencias nucleofílicas/electrofílicas está constituida por cascadas organocatalíticas, en las que el ataque nucleofílico clave es impulsado por la organocatálisis.

Se empleó una cascada organocatalítica en la síntesis total del producto natural harziphilona, ​​reportada por Sorensen et al. en 2004 (Esquema 3). ^{[ 4 ] [ 14 ]} En este caso, el tratamiento del material de partida enona 13 con el organocatalizador 14 produjo el intermedio 15 mediante adición conjugada. La ciclación posterior por adición de Michael intramolecular del enolato al triple enlace del sistema dio la especie 16 , que proporcionó el intermedio 17 después de transferencia de protón y tautomerización. La cascada se completó por eliminación del organocatalizador y un cierre de anillo electrocíclico 6π espontáneo de la cis -dienona resultante 18 a (+)-harziphilona ( 19 ) con un rendimiento global del 70%. ^{[ 4 ] [ 14 ]}

Esquema 3. Cascada organocatalítica en la síntesis total de (+)-harziphilona ^{[ 4 ]}

Raabe et al. informaron en 2006 sobre una destacada triple cascada organocatalítica. Aldehídos lineales ( 20 ), nitroalquenos ( 21 ) y aldehídos α , β -insaturados ( 22 ) pudieron condensarse organocatalíticamente para obtener carbaldehídos de ciclohexano tetrasustituidos ( 24 ) con diastereoselectividad de moderada a excelente y control enantioselectivo completo (Esquema 4). La transformación está mediada por el organocatalizador 23 , derivado de prolina y fácilmente disponible . ^{[ 15 ]}

Esquema 4. Síntesis asimétrica de carbaldehídos de ciclohexano tetrasustituidos mediante una reacción en cascada organocatalítica triple ^{[ 15 ].}

Se propuso que la transformación procediera mediante una secuencia de adición de Michael/adición de Michael/condensación aldólica (Esquema 5). ^{[ 15 ]} En el primer paso, la adición de Michael del aldehído 20 al nitroalqueno 21 ocurre a través de la catálisis de enamina, produciendo el nitroalcano 25. La condensación del aldehído α , β -insaturado 22 con el organocatalizador facilita la adición conjugada de 25 para dar la enamina intermedia 26 , que es propensa a sufrir una condensación aldólica intramolecular para formar la especie iminio 27. El organocatalizador 23 se regenera por hidrólisis, junto con el producto 24 , cerrando así el ciclo de triple cascada. ^{[ 15 ]}

Esquema 5. Ciclo catalítico propuesto para la cascada organocatalítica triple asimétrica ^{[ 15 ].}

Las cascadas de radicales son aquellas en las que el paso clave constituye una reacción de radicales. La alta reactividad de las especies de radicales libres hace que los enfoques sintéticos basados ​​en radicales sean decididamente adecuados para las reacciones en cascada. ^{[ 4 ]}

Uno de los ejemplos más reconocidos de la utilidad sintética de las cascadas de radicales es la secuencia de ciclación empleada en la síntesis total de (±) -hirsuteno , en 1985 (Esquema 6). ^{[ 4 ] [ 16 ]} En este caso, el yoduro de alquilo 28 se convirtió en el intermedio radical primario 29 , que sufrió una ciclación 5- exo -trig para dar lugar a la especie reactiva 30. Una posterior ciclación radical 5- exo -dig condujo al intermedio 31 , que tras la desactivación dio el (±) -hirsuteno ( 32 ) objetivo con un rendimiento global del 80%. ^{[ 4 ] [ 16 ]}

También se utilizó un proceso radical en cascada en una de las síntesis totales de (–)-morfina (Esquema 7). ^{[ 4 ] [ 17 ] [ 18 ]} El bromuro de arilo 33 se convirtió en la especie radical correspondiente 34 mediante tratamiento con hidruro de tri- n -butilestaño. Luego ocurrió una ciclación 5- exo -trig para dar el intermedio 35 estereoselectivamente en virtud de la estereoquímica del enlace éter. En el siguiente paso de la cascada, las restricciones geométricas de 35 prohíben la vía de ciclación 5- exo -trig cinéticamente favorecida; en su lugar, se obtuvo la especie radical bencílica secundaria 36 a través de una ciclación 6- endo -trig geométricamente permitida . La eliminación posterior del radical fenil sulfinilo dio el producto 37 con un rendimiento global del 30%, que se elaboró ​​más adelante para obtener (–)-morfina ( 38 ). ^{[ 4 ] [ 17 ] [ 18 ]}

Posiblemente el tipo de proceso más común en las transformaciones en cascada, las reacciones pericíclicas incluyen cicloadiciones, reacciones electrocíclicas y reordenamientos sigmatrópicos. ^{[ 4 ]} Aunque algunos de los casos mencionados anteriormente de cascadas nucleofílicas/electrofílicas y radicalarias involucraron procesos pericíclicos, esta sección contiene solo secuencias en cascada que están compuestas únicamente por reacciones pericíclicas o en las que dicha reacción constituye, posiblemente, el paso clave.

Un ejemplo representativo de una cascada pericíclica es la cascada del ácido endiándrico reportada por Nicolaou et al. en 1982 (Esquema 8). ^{[ 4 ] [ 19 ]} En este caso, el sistema altamente insaturado 39 se hidrogenó primero a la especie tetraénica conjugada 40 , la cual, al calentarse, experimentó un cierre de anillo electrocíclico conrotatorio 8π, produciendo el intermedio cíclico 41. Una segunda electrociclización espontánea, esta vez un cierre de anillo disrotatorio 6π, convirtió 41 en la especie bicíclica 42 , cuya geometría y estereoquímica favorecieron una posterior reacción intramolecular de Diels-Alder. El éster metílico del ácido endiándrico B ( 43 ) se obtuvo así con un rendimiento global del 23%. ^{[ 4 ] [ 19 ]}

Se empleó una secuencia pericíclica que involucra reacciones de heterocicloadición intramolecular en la síntesis total del alcaloide natural (–)-vindorosina (Esquema 9). ^{[ 4 ] [ 20 ]} Se logró un acceso rápido al objetivo a partir de una solución de 1,3,4-oxadiazol 44 en triisopropilbenceno sometida a altas temperaturas y presión reducida. Primero ocurrió una reacción de hetero-Diels-Alder de demanda inversa de electrones para dar el intermedio 45. La pérdida termodinámicamente favorable de nitrógeno generó la especie 46 que contiene el dipolo 1,3 . Una cicloadición intramolecular [3+2] espontánea del dipolo 1,3 y el sistema indol formó el producto endo 47 con un rendimiento global del 78%. Una elaboración posterior produjo el producto natural objetivo 48. ^{[ 4 ] [ 20 ]}

La síntesis total de (–)- colombiasina A reportada en 2005 por el grupo de Harrowven incluyó una cascada electrocíclica (Esquema 10). ^{[ 4 ] [ 21 ]} Cuando se sometió a calor mediante irradiación de microondas, el derivado de escuarato 49 experimentó una apertura electrocíclica del anillo de ciclobuteno, seguida de un cierre de anillo 6π-electrocíclico que produjo el intermedio bicíclico 51. La tautomerización de este dio la especie aromática 52 , que al exponerse al aire se oxidó al producto 53 con un rendimiento global del 80%. La (–)- colombiasina A objetivo ( 54 ) se obtuvo a partir de 53 mediante una reacción de Diels-Alder facilitada por calor seguida de la escisión del grupo protector terc -butilo. ^{[ 4 ] [ 21 ]}

Ciertos [2,2]paraciclofanos también pueden obtenerse mediante cascadas pericíclicas, como informó el grupo de Hopf en 1981 (Esquema 11). ^{[ 1 ] [ 22 ]} En esta secuencia, una reacción de Diels-Alder entre el 1,2,4,5-hexatetraeno 55 y el dienófilo 56 formó primero el intermedio altamente reactivo 57 , que posteriormente se dimerizó para producir el [2,2] paraciclofano 58. ^{[ 1 ] [ 22 ]}

Las secuencias en cascada catalizadas por metales de transición combinan la novedad y el poder de la química organometálica con la utilidad sintética y la economía de las reacciones en cascada, proporcionando un enfoque aún más deseable desde el punto de vista ecológico y económico para la síntesis orgánica. ^{[ 4 ]}

Por ejemplo, se utilizó catálisis de rodio para convertir monoterpenos acíclicos del tipo 59 en productos 4H- cromeno en una cascada de hidroformilación (Esquema 12). ^{[ 8 ] [ 23 ]} Primero, la hidroformilación selectiva catalizada por rodio del enlace olefínico menos impedido estéricamente en 59 produjo el aldehído insaturado 60 , que bajo las mismas condiciones se convirtió luego en el intermedio 61 a través de una reacción carbonilo-eno. Una segunda hidroformilación catalizada por rodio a la especie 62 fue seguida por condensación para formar productos 4H - cromeno del tipo 63 con un rendimiento global del 40%. ^{[ 8 ] [ 23 ]}

También se empleó catálisis con rodio para iniciar una cascada de ciclación/cicloadición en la síntesis de un tigliano reportado por el grupo de Dauben (Esquema 13). ^{[ 2 ] [ 24 ]} El tratamiento de la diazoimida 64 con dímero de acetato de rodio(II) generó un carbenoide que produjo el iluro reactivo 65 después de una ciclación intramolecular con el grupo carbonilo vecino. Luego ocurrió espontáneamente una cicloadición intramolecular [3+2] para dar el tigliano objetivo 66. ^{[ 2 ] [ 24 ]}

La cicloadición intramolecular formal [4+2] de 1,6-eninos del tipo 67 mediada por catálisis de oro es otro ejemplo de una cascada catalizada por metales de transición (Esquema 14). ^{[ 25 ] [ 26 ]} Una variedad de 1,6-eninos reaccionaron en condiciones suaves en presencia de complejos de Au(I) 68a – b para producir los productos tricíclicos 69 con rendimientos de moderados a excelentes. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

Se propuso que esta cicloadición formal procediera a través del proceso en cascada que se muestra en el Esquema 15. ^{[ 25 ] [ 26 ]} La complejación del 1,6-enino 67 con la forma catiónica del catalizador produce el intermedio 70 , en el que el triple enlace activado es atacado por la funcionalidad olefínica para producir el ciclopropano sustituido 71. La apertura electrofílica del anillo de tres miembros forma la especie catiónica 72 , que sufre una reacción de tipo Friedel-Crafts y luego se rearomatiza para dar el producto tricíclico 69. [ ^{25 ] [ 26 ] Debido} a la naturaleza de la interacción de los complejos de oro con sistemas insaturados, este proceso también podría considerarse una cascada electrofílica.

Un ejemplo de cascadas catalizadas por paladio está representado por la ciclación de Heck de polieno asimétrica utilizada en la preparación de (+)-xestoquinona a partir del sustrato triflato 75 (Esquema 16). ^{[ 4 ] [ 27 ]} La adición oxidativa del enlace aril-triflato en el complejo de paladio(0) en presencia del ligando difosfina quiral ( S )-binap produce el complejo de paladio(II) quiral 77 . Este paso es seguido por la disociación del anión triflato, la asociación del alqueno vecino y la inserción 1,2 del grupo naftilo en el alqueno para producir el intermedio 79 . Luego ocurre una segunda inserción migratoria en el grupo alqueno restante seguida de una β -eliminación para dar el producto 81 en un rendimiento global del 82% y con enantioselectividad moderada. El catalizador de paladio(0) también se regenera en este paso, lo que permite reiniciar la cascada. ^{[ 4 ] [ 27 ]}

Las reacciones en tándem de múltiples pasos (o reacciones en cascada) son una secuencia de transformaciones químicas (generalmente más de dos pasos) que ocurren consecutivamente para convertir un material de partida en un producto complejo. ^{[ 28 ]} Este tipo de reacciones orgánicas están diseñadas para construir estructuras difíciles que se encuentran en la síntesis total de productos naturales .

En la síntesis total del antibiótico ionóforo espiroquetal routiennocina 1 (Fig. 1), el esqueleto espiroquetal central se construyó mediante una reacción en tándem de múltiples pasos (Fig. 2). ^{[ 29 ]} El fragmento A y el fragmento B se acoplaron en un solo paso para formar el intermedio clave G que podría elaborarse posteriormente para obtener el producto final routiennocina.

En esta reacción en tándem se produjeron cuatro transformaciones químicas. Primero, el tratamiento del fragmento A con n-butillitio formó un anión de carbono que atacó la parte de yoduro de alquilo del fragmento B para generar el intermedio C (paso 1). Luego, se formó un derivado de 3,4-dihidropirano D mediante una reacción de eliminación catalizada por base sobre el intermedio C (paso 2). El grupo protector en la porción 1,3- diol del intermedio D se eliminó mediante tratamiento ácido para dar el producto diol E (paso 3). El producto espirocetal G se generó mediante una reacción de formación de cetal intramolecular . Esta reacción en tándem de múltiples pasos simplificó enormemente la construcción de esta compleja estructura de espirocetal y facilitó el camino hacia la síntesis total de la routiennocina.

• Nudos químicos en la tabla periódica de vídeos (Universidad de Nottingham)