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Articulo de referencia

CLEC5A

El miembro A de la familia 5 del dominio de lectina de tipo C ( CLEC5A ), también conocido como miembro 5 de la superfamilia de lectinas de tipo C ( CLECSF5 ) y lectina 1 asocia...

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El miembro A de la familia 5 del dominio de lectina de tipo C ( CLEC5A ), también conocido como miembro 5 de la superfamilia de lectinas de tipo C ( CLECSF5 ) y lectina 1 asociada a DAP12 mieloide ( MDL-1 ), es una lectina de tipo C que en humanos está codificada por el gen CLEC5A . [ 5 ] [ 6 ]

Estructuralmente, MDL-1 es una proteína transmembrana de tipo II con una cola citoplasmática corta y sin motivos de señalización, por lo tanto, requiere la asociación con la proteína adaptadora DAP12 para generar señales a través de la vía Syk . [ 7 ]

MDL-1 se expresa en gran medida en linajes mieloides como neutrófilos , monocitos , macrófagos y también osteoclastos , microglía y células dendríticas . [ 8 ]

La activación de MDL-1 induce la producción de numerosas citocinas ( TNF-α , IL-1 , IL-6 , IL-8 e IL-17A ) y quimiocinas ( MIP-1α , RANTES , IP-10 , MDC). MDL-1 también amplifica la respuesta inmune innata. [ 7 ]

Patología viral

El ligando más conocido de CLEC5A es el virus del dengue (VD). La activación de CLEC5A mediante la unión al virión del dengue conduce a la fosforilación de DAP12 y, a través de la vía Syk, se inducen citocinas proinflamatorias. CLEC5A es responsable de la fiebre hemorrágica inducida por el virus del dengue ( FHD ) y del síndrome de choque del dengue (SCD), que es la respuesta inmunitaria más grave a la infección por el virus del dengue y se caracteriza por la fuga de plasma debido al aumento de la permeabilidad vascular. La interacción de CLEC5A con el virus del dengue también induce actividad osteolítica. [ 8 ]

Otro patógeno es el virus de la influenza y su proteína hemaglutinina , que interactúa con CLEC5A. Mediante esta interacción se estimula la respuesta inmune innata, lo que conduce a la secreción de citocinas proinflamatorias. [ 9 ]

Los investigadores descubrieron que el virus de la encefalitis japonesa (JEV) también se une a CLEC5A y contribuye a la patología viral. [ 8 ]

Uso en terapia

Tras el descubrimiento de las interacciones de CLEC5A con diferentes virus, los científicos están probando anticuerpos bloqueadores anti-CLEC5A, inhibidores de la vía Syk y ratones deficientes en CLEC5A para descubrir la contribución de CLEC5A al progreso patológico.

En el caso del virus del dengue, los anticuerpos monoclonales anti-CLEC5A son capaces de suprimir la secreción de citocinas proinflamatorias sin afectar al IFN-α . El bloqueo de la señalización de CLEC5A en células infectadas por el virus del dengue puede atenuar la fuga vascular y aumentar la supervivencia de los pacientes con fiebre hemorrágica del dengue y síndrome de choque del dengue. [ 8 ]

En desafíos letales con el virus de influenza H5N1 recombinante , los ratones deficientes en CLEC5A mostraron niveles reducidos de citocinas proinflamatorias, menor infiltración de células inmunes en los pulmones y mayor supervivencia en comparación con los ratones de tipo salvaje, incluso con cargas virales comparables. [ 9 ]

En el caso del virus de la encefalitis japonesa, el bloqueo de CLEC5A no puede inhibir la infección de neuronas y astrocitos ; sin embargo, el tratamiento anti-CLEC5A disminuye las citocinas proinflamatorias y las sustancias tóxicas liberadas por la microglía. [ 8 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000258227 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000029915 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Gen Entrez: familia 5 del dominio de lectina de tipo C" .
  6. ↑ Bakker AB, Baker E, Sutherland GR , Phillips JH, Lanier LL (agosto de 1999). "La lectina asociada a DAP12 mieloide (MDL)-1 es un receptor de superficie celular involucrado en la activación de células mieloides" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (17): 9792–6 . Bibcode : 1999PNAS...96.9792B . doi : 10.1073/pnas.96.17.9792 . PMC 22289. PMID 10449773 .  
  7. 1 2 Cheung R, Shen F, Phillips JH, McGeachy MJ, Cua DJ, Heyworth PG, Pierce RH (noviembre de 2011). "La activación de MDL-1 (CLEC5A) en células mieloides inmaduras desencadena un choque letal en ratones" . The Journal of Clinical Investigation . 121 (11): 4446– 61. doi : 10.1172/jci57682 . PMC 3204838. PMID 22005300 .  
  8. 1 2 3 4 5 Sung PS, Hsieh SL (2019-12-06). "CLEC2 y CLEC5A: factores patógenos del huésped en infecciones virales agudas" . Frontiers in Immunology . 10 : 2867. doi : 10.3389/fimmu.2019.02867 . PMC 6909378. PMID 31867016 .  
  9. 1 2 Teng O, Chen ST, Hsu TL, Sia SF, Cole S, Valkenburg SA, et al. (enero de 2017). "La mejora de la respuesta inflamatoria mediada por CLEC5A en las células mieloides contribuye a la patogenicidad del virus de la influenza in vivo" . Journal of Virology . 91 (1). doi : 10.1128/jvi.01813-16 . PMC 5165214. PMID 27795434 .   

Lecturas adicionales

  • Joyce-Shaikh B, Bigler ME, Chao CC, Murphy EE, Blumenschein WM, Adamopoulos IE, et  al. (marzo de 2010). "La lectina asociada a DAP12 mieloide (MDL)-1 regula la inflamación sinovial y la erosión ósea asociadas con la artritis autoinmune" . The Journal of Experimental Medicine . 207 (3): 579–89 . doi : 10.1084/jem.20090516 . PMC 2839155. PMID 20212065 .  
  • Chen ST, Lin YL, Huang MT, Wu MF, Cheng SC, Lei HY, et  al. (mayo de 2008). "CLEC5A es fundamental para la enfermedad letal inducida por el virus del dengue" . Nature . 453 (7195): 672–6 . Bibcode : 2008Natur.453..672C . doi : 10.1038/nature07013 . PMID 18496526. S2CID 2339956 .  
  • Davila S, Froeling FE, Tan A, Bonnard C, Boland GJ, Snippe H, et  al. (abril de 2010). "Nuevas asociaciones genéticas detectadas en un estudio de respuesta del huésped a la vacuna contra la hepatitis B" . Genes and Immunity . 11 (3): 232–8 . doi : 10.1038/gene.2010.1 . PMID 20237496 . 
  • Ebner S, Sharon N, Ben-Tal N (octubre de 2003). "El análisis evolutivo revela propiedades colectivas y especificidad en la superfamilia de lectinas de tipo C y dominios similares a lectinas". Proteins . 53 ( 1): 44– 55. doi : 10.1002/prot.10440 . PMID 12945048. S2CID 30955198 .  
  • Drickamer K (octubre de 1999). "Dominios similares a lectinas de tipo C". Current Opinion in Structural Biology . 9 (5): 585– 90. doi : 10.1016/S0959-440X(99)00009-3 . PMID 10508765 . 
  • Watson AA, O'Callaghan CA (enero de 2010). "Cristalización y análisis de difracción de rayos X de CLEC5A humano (MDL-1), un receptor del virus del dengue" . Acta Crystallographica. Sección F, Comunicaciones de biología estructural y cristalización . 66 (Pt 1): 29–31 . doi : 10.1107/S1744309109047915 . PMC 2805530. PMID 20057064 .