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Enfermedad coronaria de 8 pulgadas (CHD8)

La proteína 8 de unión al ADN de la helicasa del cromodominio es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CHD8 . [5] [6] Función El gen CHD8 codifica la pr...

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La proteína 8 de unión al ADN de la helicasa del cromodominio es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CHD8 . [5] [6]

Función

El gen CHD8 codifica la proteína de unión al ADN de la helicasa del cromodominio 8, [7] que es una enzima reguladora de la cromatina que es esencial durante el desarrollo fetal. [8] CHD8 es una enzima dependiente de ATP. [9]

La proteína contiene un dominio de helicasa Snf2 que es responsable de la hidrólisis de ATP a ADP. [9] CHD8 codifica una helicasa de ADN que funciona como un represor de la transcripción al remodelar la estructura de la cromatina alterando la posición de los nucleosomas. [8] CHD8 regula negativamente la señalización de Wnt. [10] La señalización de Wnt es importante en el desarrollo temprano y la morfogénesis de los vertebrados. Se cree que CHD8 también recluta la histona de enlace H1 y causa la represión de los genes diana de β-catenina y p53. [7] La ​​importancia de CHD8 se puede observar en estudios donde los ratones knock-out de CHD8 murieron después de 5,5 días embrionarios debido a la apoptosis generalizada inducida por p53. [7]

Recientemente, el CD8 se ha asociado a la regulación de los ARN largos no codificantes (lncRNA), [11] y a la regulación de la iniciación de la inactivación del cromosoma X (XCI), a través de la regulación del ARN largo no codificante Xist, el regulador maestro de XCI, a través de la unión competitiva a las regiones reguladoras de Xist. [12]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen se han relacionado con un subconjunto de casos de autismo [13] en modelos humanos y de ratón. [14]

Las mutaciones en CHD8 podrían conducir a una regulación positiva de los genes regulados por β-catenina; en alguna parte del cerebro, esta regulación positiva puede causar un crecimiento excesivo del cerebro, también conocido como macrocefalia [8].

Algunos estudios han determinado el papel de CHD8 en el trastorno del espectro autista (TEA). [8] La expresión de CHD8 aumenta significativamente durante el desarrollo fetal medio humano. [7] Se ha demostrado que la actividad de remodelación de la cromatina y su interacción con los reguladores transcripcionales desempeñan un papel importante en la etiología del TEA. [15] El cerebro de los mamíferos en desarrollo tiene regiones diana de CHD8 conservadas que están asociadas con genes de riesgo de TEA. [8] La eliminación de CHD8 en células madre neuronales humanas da como resultado la desregulación de los genes de riesgo de TEA que son el objetivo de CHD8. [16]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000053754 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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  11. ^ Wilkinson B, Grepo N, Thompson BL, Kim J, Wang K, Evgrafov OV, et al. (mayo de 2015). "La proteína de unión al ADN 8 de la helicasa del cromodominio del gen asociado al autismo (CHD8) regula los ARN no codificantes y los genes relacionados con el autismo". Psiquiatría traslacional . 5 (5): e568. doi :10.1038/tp.2015.62. ISSN  2158-3188. PMC 4471293 . PMID  25989142. 
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  14. ^ Gompers AL, Su-Feher L, Ellegood J, Copping NA, Riyadh MA, Stradleigh TW, et al. (agosto de 2017). "La haploinsuficiencia de Chd8 en la línea germinal altera el desarrollo cerebral en ratones". Nature Neuroscience . 20 (8): 1062–1073. doi : 10.1038/nn.4592 . OSTI  1436635. PMC 6008102 . PMID  28671691. 
  15. ^ Sugathan A, Biagioli M, Golzio C, Erdin S, Blumenthal I, Manavalan P, et al. (octubre de 2014). "CHD8 regula las vías de desarrollo neurológico asociadas con el trastorno del espectro autista en progenitores neuronales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (42): E4468-77. Bibcode :2014PNAS..111E4468S. doi : 10.1073/pnas.1405266111 . PMC 4210312 . PMID  25294932. 
  16. ^ Cotney J, Muhle RA, Sanders SJ, Liu L, Willsey AJ, Niu W, et al. (marzo de 2015). "El modificador de cromatina asociado al autismo CHD8 regula otros genes de riesgo de autismo durante el neurodesarrollo humano". Nature Communications . 6 (6): 6404. Bibcode :2015NatCo...6.6404C. doi :10.1038/ncomms7404. PMC 4355952 . PMID  25752243. 
  • Página de detalles del gen CHD8 y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9HCK8 (proteína de unión a ADN-helicasa-cromodominio 8) en PDBe-KB .

Lectura adicional

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  • Epplen C, Epplen JT (enero de 1994). "Expresión de secuencias repetitivas simples (cac)n/(gtg)n en el ARNm de linfocitos humanos". Human Genetics . 93 (1): 35–41. doi :10.1007/BF00218910. PMID  7505766. S2CID  22998633.
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  • Rodríguez-Paredes M, Ceballos-Chávez M, Esteller M, García-Domínguez M, Reyes JC (mayo de 2009). "El factor de remodelación de la cromatina CHD8 interactúa con la ARN polimerasa II elongante y controla la expresión del gen de la ciclina E2". Nucleic Acids Research . 37 (8): 2449–60. doi :10.1093/nar/gkp101. PMC  2677868 . PMID  19255092.
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