Atlas informático de la topografía superficial de las proteínas

El Atlas Computacional de Topografía de Superficie de Proteínas (CASTp) ^{[ 1 ] [ 2 ]} tiene como objetivo proporcionar una caracterización cuantitativa completa y detallada de las características topográficas de las proteínas, y ahora está actualizado a la versión 3.0. Desde su lanzamiento en 2006, el servidor CASTp ha tenido ≈45 000 visitas y satisface ≈33 000 solicitudes de cálculo anualmente. ^{[ 3 ]} CASTp ha demostrado ser una herramienta confiable para una amplia gama de investigaciones, incluyendo investigaciones de receptores de señalización, descubrimientos de terapias contra el cáncer, comprensión del mecanismo de acción de los fármacos, estudios de enfermedades de trastornos inmunitarios, análisis de interacciones proteína-nanopartícula, inferencia de funciones de proteínas y desarrollo de herramientas computacionales de alto rendimiento. Este servidor es mantenido por el laboratorio de Jie Liang en la Universidad de Illinois en Chicago . ^{[ 4 ]}

Para la estrategia de cálculo de CASTp, se aplican los métodos de flujo discreto y de forma alfa al sitio de unión de la proteína, así como la medición del tamaño del bolsillo mediante el programa CAST de Liang et al. en 1998, ^{[ 5 ] [ 6 ]} y posteriormente actualizado por Tian et al. en 2018. En primer lugar, CAST identifica los átomos que forman el bolsillo de la proteína, luego calcula el volumen y el área, identifica los átomos que forman los bordes de la boca del bolsillo, calcula cuántas aberturas de boca tiene cada bolsillo, predice el área y la circunferencia de las aberturas de boca, y finalmente localiza las cavidades y calcula su tamaño. Las estructuras secundarias se calcularon mediante DSSP. Las anotaciones de aminoácidos individuales se obtuvieron de la base de datos UniProt , ^{[ 7 ]} y posteriormente se mapearon a las estructuras PDB siguiendo la información a nivel de residuo de la base de datos SIFTS. ^{[ 8 ]}

Aporte

Estructuras de proteínas en formato PDB y un radio de sonda. ^{[ 2 ]}

Búsqueda

Los usuarios pueden buscar resultados precalculados mediante el ID PDB de 4 letras o cargar su propio archivo PDB para un cálculo personalizado. El algoritmo principal ayuda a encontrar la cavidad o bolsillo con capacidad para albergar un disolvente, con un diámetro predeterminado o ajustado.

Producción

CASTp identifica todos los bolsillos superficiales, cavidades internas y canales transversales, proporciona una delineación detallada de todos los átomos que participan en su formación, incluyendo el área y el volumen del bolsillo o hueco, así como la medición del número de aberturas de boca de un ID de bolsillo particular por modelo de superficie accesible al solvente (superficie de Richards) ^{[ 9 ]} y por modelo de superficie molecular ( superficie de Connolly ) ^{[ 10 ]} , todo calculado analíticamente. El algoritmo central ayuda a encontrar el bolsillo o cavidad con capacidad para albergar un solvente con un diámetro de 1,4 Å ^{[ 11 ]} . Esta herramienta en línea también es compatible con PyMOL y el complemento UCSF Chimera para visualización molecular.

Ciencia de las proteínas, desde un aminoácido hasta secuencias y estructuras.

Las proteínas son moléculas grandes y complejas que desempeñan funciones cruciales para el correcto funcionamiento del cuerpo humano. Son esenciales no solo para la estructura y la función, sino también para la regulación entre los tejidos y órganos del cuerpo. Las proteínas están formadas por cientos de unidades más pequeñas llamadas aminoácidos, unidas entre sí por enlaces peptídicos, formando una larga cadena. ^{[ 12 ]}

Sitios activos de proteínas

Generalmente, el sitio activo de una proteína se localiza en su centro de acción y es clave para su función. El primer paso consiste en la detección de los sitios activos en la superficie de la proteína y una descripción precisa de sus características y límites. Estas especificaciones son fundamentales para la posterior predicción de la capacidad de un fármaco para actuar sobre la proteína diana o para la comparación de dianas terapéuticas. La mayoría de los algoritmos para la detección de sitios activos se basan en modelos geométricos o en cálculos basados ​​en características energéticas.

El papel de los bolsillos proteicos

La forma y las propiedades de la superficie de la proteína determinan las interacciones posibles con ligandos y otras macromoléculas. Los bolsillos son una característica importante, aunque ambigua, de esta superficie. Durante el proceso de descubrimiento de fármacos, el primer paso en la selección de compuestos principales y moléculas potenciales como fármacos suele ser la elección de la forma del bolsillo de unión. La forma desempeña un papel en muchos métodos farmacológicos computacionales. Según los resultados existentes, la mayoría de las características importantes para predecir la unión del fármaco dependían del tamaño y la forma del bolsillo de unión, siendo las propiedades químicas de importancia secundaria. La forma de la superficie también es importante para las interacciones entre la proteína y el agua. Sin embargo, la definición de bolsillos discretos o posibles sitios de interacción sigue siendo incierta, debido a que la forma y la ubicación de los bolsillos cercanos afectan la promiscuidad y la diversidad de los sitios de unión. Dado que la mayoría de los bolsillos están abiertos al disolvente, definir el borde de un bolsillo es la principal dificultad. A los que están cerrados al disolvente los denominamos cavidades enterradas. Gracias a una extensión, área y volumen bien definidos, las cavidades enterradas son más fáciles de localizar. En cambio, el borde de una cavidad abierta define su abertura y proporciona el límite para determinar su superficie y volumen. Incluso definir la cavidad como un conjunto de residuos no define su volumen ni su abertura.

predicción del papel de la farmacología

En la industria farmacéutica, la estrategia prioritaria actual para la evaluación de dianas terapéuticas es el cribado de alto rendimiento (HTS). Se aplican técnicas de RMN a grandes conjuntos de datos de compuestos. Se miden las características químicas de los compuestos que se unen a dianas específicas, de modo que la eficiencia de unión de los conjuntos de compuestos al espacio químico determinará su capacidad. Para la priorización, se detectarían las tasas de éxito del acoplamiento virtual de los ligandos con propiedades farmacológicas a los sitios activos de las proteínas diana, dado que la mayoría de estos sitios activos se encuentran en cavidades.

Gracias a la disponibilidad de grandes cantidades de datos estructurales, en los últimos 30 años se han introducido métodos computacionales desde diferentes perspectivas para la predicción de la capacidad de ser diana de fármacos, con resultados positivos, convirtiéndose en una herramienta fundamental para acelerar la accesibilidad a la predicción. Desde entonces, muchos candidatos se han integrado en el proceso de descubrimiento de fármacos.

Resultados precalculados para ensamblajes biológicos

Para muchas proteínas depositadas en el Protein Data Bank, la unidad asimétrica puede ser diferente de la unidad biológica, lo que invalidaría el resultado computacional desde el punto de vista biológico. Por ello, el nuevo CASTp 3.0 calcula las características topológicas de los ensamblajes biológicos, superando así las barreras entre la unidad asimétrica y dichos ensamblajes.

Impresiones de volúmenes negativos de rasgos topológicos

En la primera versión del servidor CASTp de 2006, solo las características geométricas y topológicas de los átomos de la superficie participaban en la formación de bolsillos, cavidades y canales proteicos. La nueva versión de CASTp añadió el "volumen negativo" del espacio, referido al espacio abarcado por los átomos que formaban estas características geométricas y topológicas. ^{[ 2 ]}

Anotación exhaustiva sobre polimorfismos de aminoácidos individuales.

Las últimas anotaciones de proteínas integradas de CASTp se alinean con la secuencia, incluyendo una breve descripción, posiciones y referencias de los dominios, motivos y polimorfismos de un solo aminoácido.

Interfaz de usuario mejorada y visualización práctica.

La nueva versión de CASTp incorpora 3Dmol.js para la visualización estructural, lo que permite a los usuarios navegar, interactuar con el modelo 3D de la proteína y examinar los resultados computacionales en los navegadores web más recientes, como Chrome, Firefox, Safari, etc. Los usuarios pueden elegir su propio estilo de representación de los átomos que forman cada característica topográfica y editar los colores según sus preferencias.