Efecto Bohr

Existe cierto debate sobre si Bohr fue realmente el primero en descubrir la relación entre el CO₂ _y la afinidad por el oxígeno, o si el fisiólogo ruso Bronislav Vérigo se le adelantó, supuestamente descubriendo el efecto en 1898, seis años antes que Bohr. ^{[ 6 ]} Si bien esto nunca se ha demostrado, Vérigo sí publicó un artículo sobre la relación entre la hemoglobina y el CO₂ _en 1892. ^{[ 7 ]} Su modelo propuesto era defectuoso, y Bohr lo criticó duramente en sus propias publicaciones. ^{[ 1 ]}

Otro desafío al descubrimiento de Bohr proviene de su propio laboratorio. Si bien Bohr se apresuró a atribuirse todo el mérito, su colaborador Krogh, quien inventó el aparato utilizado para medir las concentraciones de gas en los experimentos, ^{[ 8 ]} sostuvo durante toda su vida que él mismo había sido el primero en demostrar el efecto. Aunque existen algunas pruebas que lo respaldan, cambiar retroactivamente el nombre de un fenómeno bien conocido sería extremadamente impráctico, por lo que se sigue conociendo como el efecto Bohr. ^{[ 4 ]}

La magnitud del efecto Bohr se suele dar por la pendiente de la ${\textstyle \log(P_{50})}$vs ${\textstyle {\text{pH}}}$curva donde P ₅₀ se refiere a la presión parcial de oxígeno cuando el 50% de los sitios de unión de la hemoglobina están ocupados. La pendiente se denota como:${\textstyle {\scriptstyle \Delta \log(P_{50}) \over \Delta {\text{pH}}}}$dónde${\textstyle \Delta }$denota cambio. Es decir,${\estilo de texto \Delta \log(P_{50})}$ denota el cambio en${\textstyle \log(P_{50})}$y${\textstyle \Delta {\text{pH}}}$el cambio en${\textstyle {\text{pH}}}$La fuerza del efecto Bohr muestra una relación inversa con el tamaño del organismo: la magnitud aumenta a medida que disminuyen el tamaño y el peso. Por ejemplo, los ratones poseen un efecto Bohr muy fuerte, con un${\textstyle {\scriptstyle \Delta \log(P_{50}) \over \Delta {\text{pH}}}}$valor de -0,96, que requiere cambios relativamente menores en las concentraciones de H ⁺ o CO2 _, mientras que los elefantes requieren cambios mucho mayores en la concentración para lograr un efecto mucho más débil.${\textstyle \left({\scriptstyle \Delta \log(P_{50}) \over \Delta {\text{pH}}}=-0.38\right)}$. ^{[ 9 ]}

El efecto Bohr se basa en las interacciones alostéricas entre los grupos hemo del tetrámero de hemoglobina , un mecanismo propuesto por primera vez por Max Perutz en 1970. ^{[ 10 ]} La hemoglobina existe en dos conformaciones: un estado R de alta afinidad y un estado T de baja afinidad. Cuando los niveles de concentración de oxígeno son altos, como en los pulmones, se favorece el estado R, lo que permite que la máxima cantidad de oxígeno se una a los grupos hemo. En los capilares, donde los niveles de concentración de oxígeno son más bajos, se favorece el estado T, para facilitar el suministro de oxígeno a los tejidos. El efecto Bohr depende de esta alostería, ya que los aumentos de CO ₂ y H ⁺ ayudan a estabilizar el estado T y aseguran un mayor suministro de oxígeno a los músculos durante períodos de respiración celular elevada. Esto se evidencia en el hecho de que la mioglobina , un monómero sin alostería, no exhibe el efecto Bohr. ^{[ 2 ]} Los mutantes de hemoglobina con alostería más débil pueden exhibir un efecto Bohr reducido. Por ejemplo, en la hemoglobinopatía variante de Hiroshima , la alostería en la hemoglobina se reduce y el efecto Bohr disminuye. Como resultado, durante los períodos de ejercicio, la hemoglobina mutante tiene una mayor afinidad por el oxígeno y el tejido puede sufrir una leve falta de oxígeno . ^{[ 11 ]}

Cuando la hemoglobina se encuentra en su estado T, los grupos amino N-terminales de las subunidades α y la histidina C-terminal de las subunidades β están protonados, lo que les confiere una carga positiva y permite que estos residuos participen en interacciones iónicas con los grupos carboxilo de los residuos cercanos. Estas interacciones ayudan a mantener la hemoglobina en el estado T. Las disminuciones del pH (aumentos de la acidez) estabilizan aún más este estado, ya que una disminución del pH aumenta la probabilidad de que estos residuos se protonen, fortaleciendo así las interacciones iónicas. En el estado R, los pares iónicos están ausentes, lo que significa que la estabilidad del estado R aumenta con el pH, ya que es menos probable que estos residuos permanezcan protonados en un entorno más básico. El efecto Bohr actúa desestabilizando simultáneamente el estado R de alta afinidad y estabilizando el estado T de baja afinidad, lo que conlleva una disminución general de la afinidad por el oxígeno. ^{[ 2 ]} Esto se puede visualizar en una curva de disociación de oxígeno-hemoglobina desplazando toda la curva hacia la derecha.

El dióxido de carbono también puede reaccionar directamente con los grupos amino N-terminales para formar carbamatos , según la siguiente reacción:

${\displaystyle {\ce {R-NH2 + CO2 <=> R-NH-COO^- + H+}}}$

_El CO₂ forma carbamatos con mayor frecuencia en el estado T, lo que ayuda a estabilizar esta conformación. El proceso también crea protones, lo que significa que la formación de carbamatos también contribuye al fortalecimiento de las interacciones iónicas, estabilizando aún más el estado T. ^{[ 2 ]}

En 1961 se descubrió una excepción a la relación, por lo demás bien fundamentada, entre el tamaño corporal de los animales y la sensibilidad de su hemoglobina a los cambios de pH. ^{[ 12 ]} Basándose en su tamaño y peso, se hipotetizó que muchos mamíferos marinos tendrían un efecto Bohr muy bajo, casi insignificante. ^{[ 9 ]} Sin embargo, al examinar su sangre, se comprobó que no era así. Las ballenas jorobadas que pesaban 41.000 kilogramos tenían un efecto Bohr observado.${\textstyle {\scriptstyle \Delta \log(P_{50}) \over \Delta {\text{pH}}}}$valor de 0,82, que es aproximadamente equivalente a la magnitud del efecto Bohr en un conejillo de indias  de 0,57 kg . ^{[ 9 ]} Se hipotetiza que este efecto Bohr extremadamente fuerte es una de las muchas adaptaciones de los mamíferos marinos para inmersiones profundas y prolongadas, ya que permite que prácticamente todo el oxígeno unido a la hemoglobina se disocie y alimente el cuerpo de la ballena mientras está bajo el agua. ^{[ 12 ]} El examen de otras especies de mamíferos marinos respalda esto. En las ballenas piloto y las marsopas , que se alimentan principalmente en la superficie y rara vez se sumergen durante más de unos minutos, el${\textstyle {\scriptstyle \Delta \log(P_{50}) \over \Delta {\text{pH}}}}$fue 0,52, comparable a una vaca , ^{[ 9 ]} que está mucho más cerca de la magnitud esperada del efecto Bohr para animales de su tamaño. ^{[ 12 ]}

Otro caso especial del efecto Bohr ocurre cuando hay monóxido de carbono presente. Esta molécula actúa como un inhibidor competitivo del oxígeno y se une a la hemoglobina para formar carboxihemoglobina . ^{[ 13 ]} La afinidad de la hemoglobina por el CO es aproximadamente 210 veces mayor que su afinidad por el O ₂ , ^{[ 14 ]} lo que significa que es muy improbable que se disocie y, una vez unido, bloquea la unión del O ₂ a esa subunidad. Al mismo tiempo, el CO es estructuralmente lo suficientemente similar al O ₂ como para hacer que la carboxihemoglobina favorezca el estado R, aumentando la afinidad por el oxígeno de las subunidades restantes no ocupadas. Esta combinación reduce significativamente el suministro de oxígeno a los tejidos del cuerpo, lo que hace que el monóxido de carbono sea tan tóxico . Esta toxicidad se reduce ligeramente por un aumento en la intensidad del efecto Bohr en presencia de carboxihemoglobina. Este aumento se debe, en última instancia, a las diferencias en las interacciones entre los grupos hemo en la carboxihemoglobina en relación con la hemoglobina oxigenada. Se manifiesta con mayor intensidad cuando la concentración de oxígeno es extremadamente baja, como un último recurso cuando la necesidad de suministro de oxígeno se vuelve crítica. Sin embargo, las implicaciones fisiológicas de este fenómeno aún no están claras. ^{[ 13 ]}