Biodisponibilidad

En farmacología , la biodisponibilidad es una subcategoría de la absorción y es la fracción (%) de un fármaco administrado que llega a la circulación sistémica . ^{[ 1 ]}

Por definición, cuando un medicamento se administra por vía intravenosa , su biodisponibilidad es del 100 %. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Sin embargo, cuando un medicamento se administra por vías distintas a la intravenosa, su biodisponibilidad es menor debido a la absorción por el epitelio intestinal y al metabolismo de primer paso . Por lo tanto, matemáticamente, la biodisponibilidad es igual a la relación entre el área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco en función del tiempo (AUC) para la formulación extravascular y el AUC para la formulación intravascular. ^{[ 4 ]} El AUC se utiliza porque es proporcional a la dosis que ha entrado en la circulación sistémica. ^{[ 5 ]}

La biodisponibilidad de un fármaco es un valor promedio ; para tener en cuenta la variabilidad poblacional , el rango de desviación se muestra como ± . ^{[ 4 ]} Para asegurar que el paciente con baja absorción reciba la dosis adecuada, se utiliza el valor mínimo del rango de desviación para representar la biodisponibilidad real y calcular la dosis necesaria para que el paciente alcance concentraciones sistémicas similares a las de la formulación intravenosa. ^{[ 4 ]} Para dosificar sin conocer la tasa de absorción del paciente, se utiliza el valor mínimo del rango de desviación para garantizar la eficacia prevista, a menos que el fármaco tenga un margen terapéutico estrecho . ^{[ 4 ]}

Para los suplementos dietéticos , hierbas y otros nutrientes cuya vía de administración es casi siempre oral, la biodisponibilidad generalmente designa simplemente la cantidad o fracción de la dosis ingerida que se absorbe. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

La biodisponibilidad absoluta compara la biodisponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica tras la administración no intravenosa (es decir, tras la administración oral , bucal, ocular, nasal, rectal, transdérmica , subcutánea o sublingual ), con la biodisponibilidad del mismo fármaco tras la administración intravenosa. Es la fracción de exposición a un fármaco (AUC) mediante la administración no intravenosa en comparación con la administración intravenosa correspondiente del mismo fármaco. ^{[ 11 ]} La comparación debe normalizarse según la dosis (por ejemplo, teniendo en cuenta las diferentes dosis o los distintos pesos de los sujetos); en consecuencia, la cantidad absorbida se corrige dividiendo la dosis administrada correspondiente.

En farmacología, para determinar la biodisponibilidad absoluta de un fármaco, se debe realizar un estudio farmacocinético para obtener una gráfica de concentración plasmática del fármaco en función del tiempo, tanto para la administración intravenosa (IV) como extravascular (no intravenosa, es decir, oral). La biodisponibilidad absoluta es el área bajo la curva ( AUC ) corregida por dosis para la administración no intravenosa, dividida por el AUC para la administración intravenosa. La fórmula para calcular la biodisponibilidad absoluta, F , de un fármaco administrado por vía oral (po) se muestra a continuación (donde D es la dosis administrada).

${\displaystyle F_{\mathrm {abs} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {po} }\cdot D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\cdot D_{\mathrm {po} }}}}$

Por lo tanto, un fármaco administrado por vía intravenosa tendrá una biodisponibilidad absoluta del 100 % ( f = 1), mientras que los fármacos administrados por otras vías suelen tener una biodisponibilidad absoluta inferior a uno. Si comparamos dos formas farmacéuticas diferentes con los mismos principios activos y comparamos la biodisponibilidad de ambos fármacos, se denomina biodisponibilidad comparativa. ^{[ 12 ]}

Si bien conocer el grado real de absorción sistémica (denominado biodisponibilidad absoluta) es claramente útil, en la práctica no se determina con la frecuencia que cabría esperar. Esto se debe a que su evaluación requiere una referencia intravenosa ; es decir, una vía de administración que garantice que todo el fármaco administrado alcance la circulación sistémica. Dichos estudios conllevan un coste considerable, entre el que destaca la necesidad de realizar pruebas de toxicidad preclínicas para asegurar una seguridad adecuada, así como posibles problemas derivados de limitaciones de solubilidad. Sin embargo, estas limitaciones pueden superarse administrando una dosis muy baja (normalmente unos pocos microgramos) de un fármaco marcado isotópicamente de forma concomitante con una dosis oral terapéutica no marcada isotópicamente (la dosis intravenosa marcada isotópicamente es lo suficientemente baja como para no alterar las concentraciones sistémicas del fármaco alcanzadas con la dosis oral no marcada). Las concentraciones intravenosa y oral pueden entonces deconvolucionarse en virtud de su diferente constitución isotópica, y así pueden utilizarse para determinar la farmacocinética oral e intravenosa a partir de la misma administración de dosis. Esta técnica elimina los problemas farmacocinéticos con la eliminación no equivalente, además de permitir la administración intravenosa de la dosis con un mínimo de toxicología y formulación. La técnica se aplicó inicialmente utilizando isótopos estables como el ^13C y espectrometría de masas para distinguir los isótopos por diferencia de masa. Más recientemente, se administran fármacos marcados con ^14C por vía intravenosa y se utiliza espectrometría de masas con acelerador (AMS) para medir el fármaco marcado isotópicamente junto con espectrometría de masas para el fármaco no marcado. ^{[ 13 ]}

No existe ningún requisito reglamentario para definir la farmacocinética intravenosa o la biodisponibilidad absoluta; sin embargo, las autoridades reguladoras a veces solicitan información sobre la biodisponibilidad absoluta por vía extravascular en casos en los que la biodisponibilidad es aparentemente baja o variable y existe una relación comprobada entre la farmacodinámica y la farmacocinética a dosis terapéuticas. En todos estos casos, para realizar un estudio de biodisponibilidad absoluta es necesario administrar el fármaco por vía intravenosa. ^{[ 14 ]}

La administración intravenosa de un fármaco en desarrollo puede proporcionar información valiosa sobre los parámetros farmacocinéticos fundamentales del volumen de distribución ( V ) y la depuración ( CL ). ^{[ 14 ]}

En farmacología, la biodisponibilidad relativa mide la biodisponibilidad (estimada como el AUC ) de una formulación (A) de un fármaco determinado en comparación con otra formulación (B) del mismo fármaco, generalmente un estándar establecido, o mediante la administración por una vía diferente. Cuando el estándar consiste en un fármaco administrado por vía intravenosa, esto se conoce como biodisponibilidad absoluta (véase más arriba ).

${\displaystyle F_{\mathrm {rel} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {A} }\cdot D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\cdot D_{\mathrm {A} }}}}$

La biodisponibilidad relativa es una de las medidas utilizadas para evaluar la bioequivalencia ( BE ) entre dos productos farmacéuticos. Para la aprobación de la FDA, un fabricante de genéricos debe demostrar que el intervalo de confianza del 90% para la razón de las respuestas medias (generalmente del AUC y la concentración máxima, _Cmax ) de su producto con respecto al "fármaco de marca" ^{[ OB ]} está dentro de los límites del 80% al 125%. Donde _AUC se refiere a la concentración del fármaco en la sangre durante el tiempo t = 0 a t ₌ ∞, Cmax _se refiere a la concentración máxima del fármaco en la sangre. Cuando se da Tmax , se refiere al tiempo que tarda un fármaco en alcanzar Cmax .

Si bien los mecanismos por los cuales una formulación afecta la biodisponibilidad y la bioequivalencia se han estudiado ampliamente en fármacos, los factores de formulación que influyen en la biodisponibilidad y la bioequivalencia en suplementos nutricionales son en gran medida desconocidos. ^{[ 15 ]} Como resultado, en ciencias de la nutrición, la biodisponibilidad relativa o la bioequivalencia es la medida más común de biodisponibilidad, que compara la biodisponibilidad de una formulación del mismo ingrediente dietético con la de otra.

La biodisponibilidad absoluta de un fármaco, cuando se administra por vía extravascular, suele ser inferior a uno (es decir, F < 100%). Diversos factores fisiológicos reducen la disponibilidad de los fármacos antes de su entrada en la circulación sistémica. La ingesta de alimentos o bebidas también afecta a la absorción; la administración concomitante de otros fármacos puede alterar la absorción y el metabolismo de primer paso; la motilidad intestinal modifica la disolución del fármaco y puede afectar al grado de degradación química del mismo por la microbiota intestinal. Las enfermedades que afectan al metabolismo hepático o a la función gastrointestinal también influyen en la absorción.

Otros factores pueden incluir, entre otros:

• Propiedades físicas del fármaco ( hidrofobicidad , pKa , solubilidad )
• La formulación del fármaco (liberación inmediata, excipientes utilizados, métodos de fabricación, liberación modificada : liberación retardada, liberación prolongada, liberación sostenida, etc.)
• Si la formulación se administra en estado posprandial o en ayunas
• Tasa de vaciamiento gástrico
• diferencias circadianas
• Interacciones con otros medicamentos/alimentos:
  • Interacciones con otros medicamentos (por ejemplo, antiácidos , alcohol, nicotina)
  • Interacciones con otros alimentos (por ejemplo, jugo de toronja , pomelo , jugo de arándano , verduras crucíferas )
• Transportadores: Sustrato de los transportadores de eflujo (por ejemplo , la glicoproteína P )
• Salud del tracto gastrointestinal
• Inducción/inhibición enzimática por otros fármacos/alimentos:
  • Inducción enzimática (aumento de la tasa metabólica), por ejemplo, la fenitoína induce CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4.
  • Inhibición enzimática (disminución de la tasa metabólica), por ejemplo, el jugo de toronja inhibe el CYP3A → concentraciones más altas de nifedipino
• Variación individual en las diferencias metabólicas
  • Edad: En general, los fármacos se metabolizan más lentamente en poblaciones fetales, neonatales y geriátricas.
  • Diferencias fenotípicas , circulación enterohepática , dieta, género
• estado de enfermedad
  • Por ejemplo, insuficiencia hepática , función renal deficiente

Cada uno de estos factores puede variar de un paciente a otro (variabilidad interindividual) e incluso en el mismo paciente a lo largo del tiempo (variabilidad intraindividual). En los ensayos clínicos , la variabilidad interindividual es una medida fundamental que se utiliza para evaluar las diferencias de biodisponibilidad entre pacientes y así garantizar una dosificación predecible.

• ADME-Tox
• Sistema de clasificación biofarmacéutica
• Biodisponibilidad (suelo)
• Caco-2
• La regla de Lipinski de los 5

^ TH:Una de las pocas excepciones en las que un fármaco muestrauna Fsuperior al 100% esla teofilina. Si se administra como solución oral,la Fes del 111%, ya que el fármaco se absorbe completamente y se evita el metabolismo de primer paso en el pulmón después de la administración intravenosa. ^{[ 16 ]} ^ OB:Los productos farmacéuticos de referencia (es decir, los innovadores) yfarmacéuticos genéricosque han sido aprobados con base en unaSolicitud Abreviada de Nuevo Medicamento se encuentran en el Libro Naranja de la FDA .    

• Rowland, Malcolm; Tozer, N. (2010). Farmacocinética y farmacodinámica clínica: conceptos y aplicaciones (4.ª  ed.). Filadelfia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5009-7.
• Bien, Peter G.; Tse, Francis LS; Dighe, Shrikant V. (1991). Bioequivalencia Farmacéutica . Medicamentos y Ciencias Farmacéuticas. vol.  48. Nueva York, Nueva York: Marcel Dekker. ISBN 978-0-8247-8484-3.
• Hauschke, Dieter; Steinijans, Volker; Pigeot, Iris (2007). «Métricas para caracterizar perfiles de concentración-tiempo en estudios de bioequivalencia de dosis única y múltiple» . Estudios de bioequivalencia en el desarrollo de fármacos: métodos y aplicaciones . Estadística en la práctica. Chichester, Reino Unido: John Wiley and Sons. págs. 17-36 . ISBN  978-0-470-09475-4Consultado el 21 de abril de 2011 .
• Chow, Shein-Chung; Liu, Jen-pei (15 de octubre de 2008). Diseño y análisis de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia . Serie de bioestadística. Vol.  27 (3.ª  ed.). FL: CRC Press. ISBN 978-1-58488-668-6.