Bergapten

El bergapteno ( 5-metoxipsoraleno ) es un compuesto químico orgánico natural producido por numerosas especies de plantas, especialmente de la familia de la zanahoria Apiaceae y la familia de los cítricos Rutaceae . Por ejemplo, se ha extraído bergapteno de 24  especies del género Heracleum en la familia Apiaceae. ^{[ 1 ] [ 2 ]} En la familia Rutaceae, varias especies de Citrus contienen cantidades significativas de bergapteno, ^{[ 3 ]} especialmente la naranja bergamota , la micrantha y ciertas variedades de lima y naranja amarga .

El bergapteno pertenece a una clase de compuestos químicos conocidos como furanocumarinas . En 1834, Kalbrunner aisló el 5-metoxipsoraleno del aceite esencial de bergamota , ^{[ 4 ]} de ahí el nombre común de "bergapteno". Fue la primera furanocumarina aislada e identificada.

El bergapteno es un derivado del psoraleno , el compuesto base de una familia de compuestos orgánicos naturales conocidos como furanocumarinas lineales (llamadas así porque presentan una estructura química lineal). Algunas de las furanocumarinas lineales, incluido el bergapteno, actúan como potentes fotosensibilizadores cuando se aplican tópicamente sobre la piel.

El bergapteno se encuentra frecuentemente en plantas asociadas con la fitofotodermatitis , ^{[ 5 ]} una inflamación cutánea potencialmente grave. El contacto con partes de plantas que contienen bergapteno (y otras furanocumarinas lineales) seguido de la exposición a la luz ultravioleta puede provocar fitofotodermatitis. En particular, el bergapteno parece ser el principal compuesto fototóxico responsable de la fitofotodermatitis inducida por cítricos . ^{[ 3 ]}

El bergapteno y otras furanocumarinas lineales inducen una pérdida de la actividad molde para la síntesis de ARN. El 5-metoxipsoraleno también se ha destacado por sus efectos mutagénicos , así como por su capacidad para inducir aberraciones cromosómicas. A una concentración suficientemente alta, se observó una inhibición mitótica completa. ^{[ 4 ]}

Existe evidencia suficiente de que el bergapteno promueve el cáncer en animales, pero no hay evidencia de carcinogenicidad en humanos. Según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer , el bergapteno es probablemente carcinógeno para los humanos. ^{[ 6 ]}

El bergapteno ayuda a que la piel absorba más luz, y las enfermedades pigmentarias como el vitíligo (leucodermia) y la psoriasis se tratan con furanocumarinas, a menudo junto con la exposición al sol o la radiación solar. En personas que se queman fácilmente con el sol, las furanocumarinas también pueden aumentar la tolerancia de la piel a la radiación solar. ^{[ 4 ]} Se ha demostrado que el bergapteno provoca ciertas reacciones cutáneas para unificar el aclaramiento de la pigmentación en pacientes con vitíligo, dependiendo de varios factores como la susceptibilidad del sujeto, la dosis y la humedad, pero los efectos pueden ser inconsistentes. ^{[ 7 ]}

En el tratamiento de la psoriasis, el bergapteno se ha valorado como fotoquimioterapia oral por su eficacia y la ausencia de reacciones fototóxicas y de insensibilidad a los fármacos. Actúa como un fármaco fotosensibilizador que es tan eficaz o, con dosis suficientemente altas, más eficaz que el 8-metoxipsoraleno en la eliminación de las lesiones de psoriasis. ^{[ 8 ]} Se ha demostrado que es una alternativa valiosa al 8-metoxipsoraleno debido a la relativa ausencia de efectos secundarios durante el tratamiento, como eritema, prurito y náuseas. ^{[ 9 ]}

El bergapteno también se ha relacionado con un posible método de prevención del cáncer de piel asociado a la exposición solar. Un estudio halló que el bronceado obtenido con bergapteno presentaba menos daño en el ADN de los sujetos humanos. ^{[ 10 ]} Se ha demostrado que el bergapteno tiene efectos antitumorales, como su capacidad para inducir el proceso autofágico en células de cáncer de mama. Un estudio sugirió que esto era posible mediante la regulación positiva de la expresión del gen PTEN en dichas células. ^{[ 11 ]}

Estudios recientes sugieren una alta eficacia potencial en el tratamiento de la enfermedad de Lyme resistente a los antibióticos.

El bergapteno, junto con otras furanocumarinas, también se ha relacionado con la inhibición del citocromo P450 . ^{[ 12 ]}

El bergapteno es un compuesto natural que proviene de plantas como la higuera común, pero también puede sintetizarse. La mayoría de las síntesis de furanocumarinas lineales implican partir de una unidad aromática central y añadir dos anillos heterocíclicos. Se buscan rutas de síntesis alternativas para evitar problemas de regioquímica y rendimientos moderados. La síntesis descrita aquí utiliza yodo como grupo removible para asegurar la integridad y convergencia regioquímica. ^{[ 13 ]} Como se muestra en el diagrama, el floroglucinol (compuesto  1) fue el material de partida. Se realizó una monometilación seguida de una reacción con propiolato de etilo en presencia de ZnCl ₂ para obtener 7-hidroxi-5-metoxicumarina (producto  3, no mostrado) con un rendimiento del 68%. La posición 8 de la 7-hidroxi-5-metoxicumarina se protegió con yodo para evitar la formación de una furanocumarina angular. El producto  4 en el diagrama es el resultado de dicha protección con yodo. El producto  5 fue el resultado de la alilación del producto  4. Se utilizaron tetraóxido de osmio y metaperiodato de sodio para escindir oxidativamente el derivado O-alílico sobre el aldehído  7 a través de un intermedio diol (producto  6, no mostrado). Posteriormente, se llevó a cabo la ciclación del aldehído  7 con BF₃ _- Et₂O _en bromuro de tetra -n- butilamonio para construir el anillo de furano. El paso final consistió en eliminar el grupo protector de yodo con Pd(OAc) _₂ para obtener finalmente bergapteno (producto  9) con un rendimiento del 90%. El bergapteno sintético se aisló como un compuesto incoloro con propiedades espectroscópicamente idénticas a las del producto natural.

Un uso conocido del bergapteno es en la síntesis de Fraxinol . ^{[ 14 ]} La reacción clave en esta síntesis es la oxidación del anillo de furano de la visnagina y el bergapteno con ácido crómico. ^{[ 14 ]}