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Articulo de referencia

Bafilomicina

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Las bafilomicinas son una familia de antibióticos macrólidos producidos por diversos Streptomyces . Su estructura química se define por un anillo de lactona de 16 miembros. [ 2 ] Las bafilomicinas presentan una amplia gama de actividad biológica , incluyendo actividad antitumoral, [ 3 ] antiparasitaria, [ 4 ] [ 5 ] inmunosupresora [ 6 ] y antifúngica [ 7 ] . La bafilomicina más utilizada es la bafilomicina A1, un potente inhibidor de la autofagia celular . También se ha descubierto que las bafilomicinas actúan como ionóforos , transportando potasio K+ a través de las membranas biológicas y provocando daño mitocondrial y muerte celular. [ 8 ]

La bafilomicina A1 actúa específicamente sobre la enzima H + -ATPasa de tipo vacuolar (V-ATPasa), una bomba de protones transmembrana que acidifica el medio extracelular o los orgánulos intracelulares, como el lisosoma de las células animales o la vacuola de las plantas y los hongos. [ 9 ] A concentraciones micromolares más altas, la bafilomicina A1 también actúa sobre las ATPasas de tipo P , que tienen un estado de transición fosforilado. [ 2 ] [ 10 ]

La bafilomicina A1 sirve como un compuesto de herramienta importante en muchas aplicaciones de investigación in vitro ; sin embargo, su uso clínico está limitado por un perfil de toxicidad sustancial. [ 11 ]

Descubrimiento e historia

La bafilomicina A1, B1 y C1 se aislaron por primera vez de Streptomyces griseus en 1983. [ 11 ] Durante un cribado para identificar metabolitos secundarios microbianos cuya actividad imitara la de dos glucósidos cardíacos , la bafilomicina C1 se identificó como un inhibidor de la P-ATPasa con un ak i de 11 μM. Se descubrió que la bafilomicina C1 tenía actividad contra Caenorhabditis elegans , garrapatas y tenias, además de estimular la liberación de ácido γ-aminobutírico ( GABA ) de sinaptosomas de rata . De forma independiente, la bafilomicina A1 y otros derivados se aislaron de S. griseus y se demostró que tenían actividad antibiótica contra algunas levaduras, bacterias Gram positivas y hongos. [ 12 ] También se demostró que la bafilomicina A1 tenía un efecto antiproliferativo en células T estimuladas con concanavalina A. Sin embargo, su alta toxicidad ha impedido su uso en ensayos clínicos. [ 2 ]

Dos años después, las bafilomicinas D y E también se aislaron de S. griseus . En 2010, se identificaron 9-hidroxi-bafilomicina D, 29-hidroxi-bafilomicina D y varias otras bafilomicinas del microorganismo endófito Streptomyces sp. YIM56209. [ 13 ] De 2004 a 2011, las bafilomicinas FK se aislaron de otras especies de Streptomyces . [ 11 ]

Como una de las primeras identificadas y más utilizadas, la bafilomicina A1 es de particular importancia, especialmente porque su estructura sirve como base para todas las demás bafilomicinas. Debido a su gran tamaño, la bafilomicina posee múltiples centros quirales y grupos funcionales, lo que dificulta su modificación, una tarea que se ha intentado para reducir la toxicidad asociada al compuesto. [ 11 ]

Estructuras químicas de varios compuestos de bafilomicina. [ 13 ]

Objetivo

Representación de las subunidades moleculares que componen la V-ATPasa, principal diana de la bafilomicina A1. Atribución : NOchotny en la Wikipedia en inglés.

Dentro de la célula, la bafilomicina A1 interactúa específicamente con la bomba de protones V-ATPasa. Esta gran proteína depende de la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) para bombear protones a través de una membrana biológica. [ 3 ] Cuando la bafilomicina y otros inhibidores de la V-ATPasa, como la concanamicina, se descubrieron por primera vez en la década de 1980, se utilizaron para establecer la presencia de la V-ATPasa en tipos celulares y tejidos especializados, caracterizando la distribución de la bomba de protones. [ 14 ] Estructuralmente, la V-ATPasa consta de 13 subunidades distintas que juntas forman los dominios transmembrana V o y citosólico V 1 de la enzima. [ 3 ] El dominio V 1 en el citosol está formado por las subunidades A a H, mientras que el dominio V o está formado por las subunidades a, d, e, c y c". [ 15 ]

Mecanismo de acción de la V-ATPasa

Para mover protones a través de la membrana, un protón primero ingresa a la subunidad a dentro del dominio V o a través de un hemicanal citoplasmático. Esto permite que los residuos de ácido glutámico conservados dentro del anillo proteolipídico de las subunidades c y c" de V o se protonen. El trifosfato de adenosina (ATP) es luego hidrolizado por el dominio V 1 de la enzima, lo que permite tanto la rotación del tallo central de la bomba, compuesto por las subunidades D, F y d, como la rotación del anillo proteolipídico. Esta rotación pone los residuos de ácido glutámico protonados en contacto con un hemicanal luminal ubicado en la subunidad a. Dentro de la subunidad a, los residuos de arginina sirven para estabilizar la forma desprotonada del ácido glutámico y permiten la liberación de sus protones. Esta rotación y transferencia de protones transporta los protones a través de la bomba y a través de la membrana. [ 3 ] [ 15 ]

Interacción entre bafilomicina y V-ATPasa

Durante más de diez años después del descubrimiento de la bafilomicina como inhibidor de la V-ATPasa, el sitio de su interacción con esta enzima permaneció sin esclarecer. Los primeros estudios utilizaron la V-ATPasa de los gránulos cromafines para sugerir que la bafilomicina interactuaba con el dominio V o . Dos estudios posteriores confirmaron esta hipótesis utilizando la V-ATPasa de vesículas recubiertas de clatrina bovina . Estos estudios demostraron que la aplicación de bafilomicina inhibía el flujo de protones a través de V o y que esta inhibición podía superarse reincorporando el dominio V o a las vesículas recubiertas. Al delimitar aún más el sitio de interacción de la bafilomicina, descubrieron que la adición específica de la subunidad a de V o podía restaurar la función. Esto sugería que la bafilomicina interactuaba específicamente con la subunidad a de la V-ATPasa; sin embargo, otro estudio contradijo este hallazgo. Un grupo descubrió que, mediante el uso de una columna de cromatografía de afinidad de bafilomicina, se podía purificar la V-ATPasa, y que la adición de DCCD, un inhibidor de la subunidad V o c, disminuía drásticamente la afinidad de la bafilomicina por la V-ATPasa. Esto sugería que la bafilomicina interactuaba más fuertemente con la subunidad c del dominio V o . Además, se descubrió que los cambios de aminoácidos dentro de la subunidad a también podían disminuir la interacción V-ATPasa-bafilomicina, lo que indicaba un papel menor de la subunidad a en la unión de la bafilomicina, además de la subunidad c. [ 14 ] Un análisis de nueve mutaciones que conferían resistencia a la bafilomicina mostró que todas ellas cambiaban aminoácidos en la subunidad V o c. Estos datos sugerían que el sitio de unión de la bafilomicina estaba en la superficie externa del dominio Vo, en la interfaz entre dos subunidades c. [ 16 ] [ 17 ] Este sitio de unión ha sido descrito recientemente en alta resolución por dos grupos que utilizaron microscopía crioelectrónica para obtener estructuras de la V-ATPasa unida a bafilomicina. [ 18 ] [ 19 ]

En general, la bafilomicina se une con eficiencia nanomolar a la subunidad V o c del complejo V-ATPasa e inhibe la translocación de protones. [ 15 ] Aunque la interacción entre la bafilomicina y la V-ATPasa no es covalente, su baja constante de disociación de aproximadamente 10 nM describe la fuerza de su interacción y puede hacer que los efectos de la bafilomicina sean difíciles de revertir. [ 20 ]

Localización y función de la V-ATPasa

La V-ATPasa es ubicua en las células de mamíferos y desempeña un papel importante en muchos procesos celulares. Se localiza en la red trans-golgi y en los orgánulos celulares derivados de ella, incluidos los lisosomas, las vesículas secretoras y los endosomas . [ 21 ] La V-ATPasa también puede encontrarse en la membrana plasmática . En mamíferos, la localización de la V-ATPasa puede vincularse a la isoforma específica de la subunidad a que posee el complejo. Las isoformas a1 y a2 dirigen la V-ATPasa intracelularmente, a las vesículas sinápticas y a los endosomas, respectivamente. Sin embargo, las subunidades a3 y a4 median la localización de la V-ATPasa en la membrana plasmática en osteoclastos (a3) ​​y células intercaladas renales (a4). Si se localiza en la membrana lisosomal, esto da como resultado la acidificación del lisosoma al disminuir el pH luminal, lo que permite la actividad de las hidrolasas lisosomales. Cuando la V-ATPasa se localiza en la membrana plasmática, la extrusión de protones a través de la bomba provoca la acidificación del espacio extracelular, que es utilizado por células especializadas como los osteoclastos, las células claras del epidídimo y las células intercaladas del epitelio renal. [ 3 ]

Función intracelular

Al promover la acidificación de lisosomas, endosomas y vesículas secretoras, la V-ATPasa contribuye a procesos que incluyen:

Con su función en la acidificación lisosomal, la V-ATPasa también es crucial para impulsar el transporte de iones y moléculas pequeñas al citoplasma, en particular calcio y aminoácidos. Además, su acidificación de los endosomas es fundamental en la endocitosis de receptores, ya que un pH bajo tiende a impulsar la liberación del ligando, así como la escisión del receptor, lo que contribuye a eventos de señalización, como la liberación del dominio intracelular de Notch . [ 3 ]

función de la membrana plasmática

Cuando se encuentra en la membrana plasmática, la función de la V-ATPasa es fundamental para la acidificación del medio extracelular, como se observa en los osteoclastos y las células claras del epidídimo. En las células intercaladas epiteliales renales, cuando está presente en la membrana plasmática, la V-ATPasa es importante para la secreción de ácido, lo que contribuye a la acidificación de la orina. En respuesta a la disminución del pH plasmático, los niveles elevados de V-ATPasa suelen ser transportados a la membrana plasmática de estas células mediante la fosforilación de la bomba por la proteína quinasa A (PKA). [ 3 ]

V-ATPasa en la enfermedad

Clínicamente, la disfunción de la V-ATPasa se ha correlacionado con varias enfermedades en humanos. Algunas de estas enfermedades incluyen infertilidad masculina , osteopetrosis y acidosis renal. [ 14 ] Además, la V-ATPasa se puede encontrar en la membrana plasmática de algunas células cancerosas invasivas, incluyendo cáncer de mama, próstata e hígado, entre otros. En muestras de cáncer de pulmón humano, la expresión de V-ATPasa se correlacionó con la resistencia a los fármacos . [ 15 ] También se ha identificado un gran número de mutaciones de subunidades de la V-ATPasa en varios tipos de cáncer, incluyendo linfomas foliculares . [ 3 ]

Acción celular

Dado que la bafilomicina, al ser el objetivo de la V-ATPasa, interviene en muchos aspectos de la función celular, el tratamiento con bafilomicina altera considerablemente los procesos celulares.

Inhibición de la autofagia

La bafilomicina A1 es más conocida por su uso como inhibidor de la autofagia. [ 12 ] [ 22 ] La autofagia es el proceso por el cual la célula degrada sus propios orgánulos y algunas proteínas mediante la formación de autofagosomas . Los autofagosomas se fusionan con los lisosomas, facilitando la degradación de la carga engullida por proteasas lisosomales. Este proceso es fundamental para mantener las reservas celulares de aminoácidos y otros nutrientes durante períodos de privación de nutrientes u otros tipos de estrés metabólico. [ 23 ] La bafilomicina interfiere con este proceso al inhibir la acidificación del lisosoma mediante su interacción con la V-ATPasa. La falta de acidificación lisosomal impide la actividad de proteasas lisosomales como las catepsinas, de modo que la carga engullida ya no puede degradarse. [ 22 ]

Esquema que representa la formación de un autolisosoma y los puntos de intervención de la bafilomicina A1.

Dado que la V-ATPasa se distribuye ampliamente dentro de la célula, la bafilomicina solo es específica como inhibidor de la autofagia durante un corto período de tiempo. Fuera de este breve lapso, se observan otros efectos, como la interferencia en el tráfico de endosomas y la inhibición del proteasoma. [ 22 ]

Además de bloquear la acidificación del lisosoma, se ha informado que la bafilomicina bloquea la fusión de autofagosomas con lisosomas. [ 12 ] Esto se descubrió inicialmente en un artículo de Yamamoto et al., en el que los autores utilizaron bafilomicina A1 para tratar células de hepatoma de rata H-4-II-E. Mediante microscopía electrónica , observaron un bloqueo de la fusión autofagosoma-lisosoma tras el uso de bafilomicina a una concentración de 100 nM durante 1 hora. Esto ha sido confirmado por otros estudios, en particular dos que encontraron una menor colocalización de mitocondrias y lisosomas mediante microscopía de fluorescencia tras un tratamiento de 12 a 24 horas con 100 o 400 nM de bafilomicina. Sin embargo, estudios posteriores no han logrado observar esta inhibición de la fusión con tratamientos similares de bafilomicina. Estos resultados contradictorios se han explicado por las diferencias de tiempo entre los tratamientos, así como por el uso de diferentes líneas celulares. El efecto de la bafilomicina sobre la fusión autofagosoma-lisosoma es complejo y depende del tiempo en cada línea celular. [ 8 ] [ 24 ]

En las neuronas , se ha observado un aumento del marcador de autofagosomas LC3-II con el tratamiento con bafilomicina. Esto ocurre cuando los autofagosomas no se fusionan con los lisosomas, lo que normalmente estimula la degradación de LC3-II. [ 25 ]

Inducción de apoptosis

En células PC12 , se descubrió que la bafilomicina induce apoptosis , o muerte celular programada. [ 20 ] Además, en algunas líneas celulares se ha descubierto que altera el gradiente electroquímico de las mitocondrias e induce la liberación de citocromo c , que es un iniciador de la apoptosis. [ 8 ] También se ha demostrado que la bafilomicina induce tanto la inhibición de la autofagia como la posterior inducción de apoptosis en células de osteosarcoma [ 26 ] , así como en otras líneas celulares cancerosas. [ 3 ]

Transporte de K +

La bafilomicina actúa como un ionóforo , lo que significa que puede transferir iones K + a través de las membranas biológicas. [ 14 ] Normalmente, la membrana interna mitocondrial no es permeable al K + y mantiene un gradiente electroquímico fijo. En las células excitables, las mitocondrias pueden contener un canal de K + que, al abrirse, puede causar estrés mitocondrial al inducir hinchazón mitocondrial, cambiar el gradiente electroquímico y estimular la respiración. El tratamiento con bafilomicina A1 puede inducir hinchazón mitocondrial en presencia de iones K + , estimular la oxidación de nucleótidos de pirimidina y desacoplar la fosforilación oxidativa . Se observó que concentraciones crecientes de bafilomicina aumentaban linealmente la cantidad de K + que atravesaba la membrana mitocondrial, lo que confirma que actúa como un ionóforo. Sin embargo, en comparación con otros ionóforos, la bafilomicina tiene una baja afinidad por el K + . [ 8 ]

Aplicaciones de investigación

Antitumoral

En muchos tipos de cáncer, se ha observado una sobreexpresión de diversas subunidades de la V-ATPasa. [ 15 ] Esta sobreexpresión parece estar correlacionada con un aumento de la metástasis de las células tumorales y un peor pronóstico clínico. Se ha demostrado que la aplicación de bafilomicina reduce el crecimiento celular en diversas líneas celulares cancerosas de múltiples tipos de cáncer mediante la inducción de apoptosis. Además, el efecto antiproliferativo in vitro de la bafilomicina parece ser específico para las células cancerosas en comparación con las células normales, lo que se observa en la inhibición selectiva del crecimiento de las células de hepatoblastoma en comparación con los hepatocitos sanos. [ 3 ]

El mecanismo por el cual la bafilomicina produce este efecto antiproliferativo específico contra el cáncer es multifactorial. Además de la inducción de apoptosis dependiente de caspasas a través de la vía mitocondrial, la bafilomicina también provoca un aumento en los niveles de especies reactivas de oxígeno y una mayor expresión de HIF1α. Estos efectos sugieren que la inhibición de la V-ATPasa con bafilomicina puede inducir una respuesta de estrés celular, incluyendo autofagia y eventual apoptosis. Estos efectos, en cierto modo contradictorios, de la inhibición de la V-ATPasa en términos de inhibición o inducción de apoptosis demuestran que la función de la bafilomicina depende críticamente del contexto celular y puede mediar un fenotipo pro-supervivencia o pro-muerte. [ 3 ] [ 24 ]

In vivo, la bafilomicina redujo el volumen tumoral promedio en modelos de ratón con xenoinjertos de MCF-7 y MDA-MB-231 en un 50 % y no mostró efectos tóxicos a una dosis de 1  mg/kg. Además, cuando se combinó con sorafenib , la bafilomicina también provocó la regresión tumoral en ratones con xenoinjertos de MDA-MB-231. En un modelo de xenoinjerto ortotrópico de carcinoma hepatocelular HepG2 en ratones desnudos, la bafilomicina previno el crecimiento tumoral. [ 3 ]

Se cree que la desregulación de la V-ATPasa desempeña un papel en la resistencia a las terapias contra el cáncer, ya que la acidificación aberrante del entorno extracelular puede protonar los quimioterápicos, impidiendo su entrada en la célula. [ 3 ] [ 15 ] No está claro si la desregulación de la V-ATPasa es una causa directa del mal resultado clínico asociado o si su desregulación afecta principalmente la respuesta al tratamiento. Aunque el tratamiento con bafilomicina y cisplatino tuvo un efecto sinérgico sobre la citotoxicidad de las células cancerosas. [ 3 ]

Antifúngico

Se ha demostrado que las bafilomicinas inhiben la ATPasa de la membrana plasmática (P-ATPasa), así como los transportadores de casete de unión a ATP (ABC). Estos transportadores se consideran buenos objetivos antifúngicos, ya que impiden que los organismos hagan frente al estrés catiónico. [ 7 ] Cuando se trató a Cryptococcus neoformans con bafilomicina, se observó inhibición del crecimiento. [ 27 ] La bafilomicina también se ha utilizado en C. neoformans junto con el inhibidor de la calcineurina FK506, mostrando una actividad antifúngica sinérgica. [ 7 ]

Antiparasitario

Se ha demostrado que la bafilomicina es activa contra Plasmodium falciparum , el agente causal de la malaria. Tras la infección de los glóbulos rojos , P. falciparum exporta una red de membranas al citoplasma del glóbulo rojo e inserta varias de sus propias proteínas en la membrana del huésped, incluida su propia V-ATPasa. Esta bomba de protones desempeña un papel en el mantenimiento del pH intracelular del glóbulo rojo infectado y facilita la captación de pequeños metabolitos en equilibrio. El tratamiento del glóbulo rojo parasitado con bafilomicina previene la acidificación extracelular, lo que provoca una disminución del pH intracelular alrededor del parásito de la malaria. [ 4 ] [ 5 ]

Antivírico

La bafilomicina A1 y la bafilomicina D han mostrado propiedades antivirales contra el SARS-CoV-2 , el virus que causa la COVID-19 . [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] La bafilomicina A1 también ha demostrado propiedades antivirales contra el virus Zika . [ 32 ]

Inmunosupresor

La miositis por cuerpos de inclusión (MCI), una miopatía inflamatoria, es relativamente común en pacientes mayores de 50 años y se caracteriza por una sobreactivación del flujo autofágico. En esta afección, el aumento de la autofagia conlleva un incremento en la degradación de proteínas y, por consiguiente, una mayor presentación de péptidos antigénicos en los músculos. Esto puede provocar una sobreactivación de las células inmunitarias. El tratamiento con bafilomicina puede prevenir la acidificación de los lisosomas y, por lo tanto, la autofagia, disminuyendo así la cantidad de péptidos antigénicos digeridos y presentados al sistema inmunitario. [ 6 ]

En pacientes con lupus , se ha observado una alteración en la vía de la autofagia tanto en linfocitos B como T. En particular, se observaron más vacuolas autofágicas en los linfocitos T, así como una mayor tinción de LC3-11 para autofagosomas, lo que indica un aumento de la autofagia. También se puede observar un aumento de la autofagia en subpoblaciones de linfocitos B de pacientes no tratados previamente. El tratamiento con bafilomicina A1 redujo la diferenciación de plasmablastos y disminuyó su supervivencia. [ 33 ]

Eliminación de agregados proteicos en enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas suelen presentar niveles elevados de agregados proteicos dentro de la célula, lo que contribuye a la disfunción neuronal y, finalmente, a la muerte neuronal. Como método de degradación proteica intracelular, la autofagia puede transportar estos agregados proteicos al lisosoma para su degradación. Si bien no está claro el papel exacto que desempeña la autofagia continua, o flujo autofágico, en la homeostasis neuronal y en los estados patológicos, se ha demostrado que la disfunción autofágica puede observarse en enfermedades neurodegenerativas. [ 25 ]

La bafilomicina se utiliza comúnmente para estudiar este flujo autofágico en neuronas, entre otros tipos celulares. Para ello, las neuronas se exponen primero a condiciones ricas en nutrientes y luego a condiciones de privación de nutrientes para estimular la autofagia. La bafilomicina se administra conjuntamente en condiciones de estrés nutricional, de modo que, si bien se estimula la autofagia, la bafilomicina bloquea su etapa final de fusión autofagosoma-lisosoma, lo que resulta en la acumulación de autofagosomas. Posteriormente, se pueden monitorizar los niveles de proteínas relacionadas con la autofagia asociadas a los autofagosomas, como LC3, para determinar el grado de formación de autofagosomas inducido por la privación de nutrientes. [ 25 ]

interacciones farmacológicas in vitro

fármacos lisosomotrópicos

Algunos fármacos catiónicos, como la cloroquina y la sertralina , se conocen como fármacos lisosomotrópicos. Estos fármacos son bases débiles que se protonan en el ambiente ácido del lisosoma. Esto atrapa el compuesto, que de otro modo no estaría protonado, dentro del lisosoma, ya que la protonación impide su paso a través de la membrana lipídica del orgánulo. Este fenómeno se conoce como atrapamiento iónico . El atrapamiento del compuesto catiónico también atrae agua al lisosoma mediante un efecto osmótico, lo que a veces puede provocar la vacuolización observada en células cultivadas in vitro . [ 21 ] [ 34 ]

Diagrama que muestra cómo la protonación de bases débiles como la cloroquina en el ambiente ácido del lisosoma produce el atrapamiento iónico, es decir, la acumulación de la base débil en el lisosoma. La bafilomicina inhibe este atrapamiento mediante su acción sobre la V-ATPasa, que normalmente acidifica el lisosoma.

Cuando uno de estos fármacos se aplica a las células junto con bafilomicina A1, la acción de esta última previene la acidificación del lisosoma, evitando así el fenómeno de atrapamiento iónico en este compartimento. [ 34 ] Dado que el lisosoma no puede acidificarse, los fármacos lisosomotrópicos no se protonan ni quedan atrapados en él en presencia de bafilomicina. Además, cuando las células se cargan previamente con fármacos lisosomotrópicos in vitro y luego se tratan con bafilomicina, esta libera el compuesto catiónico de su acumulación en el lisosoma. [ 21 ]

El pretratamiento de las células con bafilomicina antes de la administración de un fármaco catiónico puede alterar la cinética del compuesto catiónico. En un ensayo de contractilidad en conejos, se utilizó bafilomicina para pretratar la aorta aislada de conejo . El agente lipofílico xilometazolina , un agonista del receptor alfa-adrenérgico , mostró un efecto aumentado cuando se administró después del tratamiento con bafilomicina. Con bafilomicina, se observó una contracción y relajación más rápidas de la aorta, ya que la bafilomicina impidió el atrapamiento iónico de la xilometazolina en el lisosoma. Sin el pretratamiento con bafilomicina, la V-ATPasa funcional hace que el lisosoma se convierta en un reservorio de xilometazolina, lo que ralentiza su efecto sobre la contractilidad. [ 21 ]

Cloroquina

Como fármaco lisosomotrópico, la cloroquina se acumula típicamente en el lisosoma, alterando su función degradativa, inhibiendo la autofagia e induciendo la apoptosis a través de mecanismos dependientes de Bax. Sin embargo, en neuronas granulares cerebelosas (CGN) cultivadas, el tratamiento con bafilomicina a baja concentración (1 nM) disminuyó la apoptosis inducida por cloroquina sin afectar la inhibición de la autofagia por esta. Se desconoce el mecanismo exacto de esta protección, aunque se hipotetiza que se encuentra después de la fusión autofagosoma-lisosoma, pero antes de la inducción de apoptosis por Bax. [ 12 ]

Quimioterapéuticos

Se ha demostrado que la bafilomicina potencia el efecto del taxol en la disminución de los niveles de metaloproteasas de matriz (MMP) al suprimir la función protectora mitocondrial de Bcl-xL. Además, en células resistentes al cisplatino , se observó un aumento en la expresión de V-ATPasa, y el tratamiento combinado de bafilomicina con cisplatino sensibilizó a estas células a la citotoxicidad inducida por cisplatino. [ 3 ] También se ha demostrado que la bafilomicina aumenta la eficacia de los inhibidores del EGFR en aplicaciones anticancerígenas. [ 35 ]

Referencias

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