avermectina

Las avermectinas son un grupo de derivados de lactonas macrocíclicas de 16 miembros con potentes propiedades antihelmínticas e insecticidas . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Estos compuestos naturales se generan como productos de fermentación por Streptomyces avermitilis , un actinomiceto del suelo . Se aislaron ocho avermectinas diferentes en cuatro pares de compuestos homólogos (A1, A2, B1, B2), con un componente mayor (componente a) y un componente menor (componente b) generalmente en proporciones de 80:20 a 90:10. ^{[ 3 ]} La avermectina B1, una mezcla de B1a y B1b, es el fármaco y pesticida abamectina . Otros antihelmínticos derivados de las avermectinas incluyen ivermectina , selamectina , doramectina , eprinomectina .

La mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 fue otorgada a William C. Campbell y Satoshi Ōmura por el descubrimiento de la avermectina, ^{[ 4 ]} "cuyos derivados han reducido radicalmente la incidencia de la oncocercosis y la filariasis linfática , además de mostrar eficacia contra un número creciente de otras enfermedades parasitarias".

En 1978, se aisló un actinomiceto en el Instituto Kitasato a partir de una muestra de suelo recolectada en Kawana, ciudad de Ito , prefectura de Shizuoka, Japón. Ese mismo año, el actinomiceto aislado se envió a los Laboratorios de Investigación Merck Sharp and Dohme para su análisis. Se fermentaron diversos caldos cuidadosamente controlados utilizando el actinomiceto aislado. Las primeras pruebas indicaron que algunos de los caldos fermentados completos presentaban actividad contra Nematospiroides dubius en ratones en un rango de al menos ocho veces sin toxicidad notable. Posteriormente, se aisló la actividad antihelmíntica y se identificó como una familia de compuestos estrechamente relacionados. Finalmente, los compuestos se caracterizaron y la nueva especie que los producía fue descrita por un equipo de Merck en 1978, y se la denominó Streptomyces avermitilis (con el adjetivo probablemente con la intención de significar que mata gusanos). ^{[ 5 ]}

En 2002, Yoko Takahashi y otros en el Instituto Kitasato de Ciencias de la Vida, Universidad Kitasato, y en el Instituto Kitasato, propusieron que Streptomyces avermitilis fuera renombrado como Streptomyces avermectinius . ^{[ 6 ]}

Una terapia comúnmente utilizada en los últimos tiempos se ha basado en la administración oral, parenteral , tópica o en gotas (como en los repelentes veterinarios antipulgas) de avermectinas. Estas muestran actividad contra una amplia gama de nematodos y artrópodos parásitos de animales domésticos a dosis de 300  μg/kg o menos (200  μg/kg de ivermectina parece ser el estándar común entre especies, desde humanos hasta caballos y mascotas, a menos que se indique lo contrario). A diferencia de los antibióticos macrólidos o poliénicos , carecen de actividad antibacteriana o antifúngica significativa. ^{[ 7 ]}

Las avermectinas bloquean la transmisión de la actividad eléctrica en las células nerviosas y musculares de los invertebrados principalmente al potenciar los efectos del glutamato en el canal de cloruro activado por glutamato, específico de los invertebrados protóstomos , ^{[ 8 ]} con efectos menores en los receptores del ácido gamma-aminobutírico . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Esto provoca una entrada de iones cloruro en las células, lo que conduce a la hiperpolarización y la posterior parálisis de los sistemas neuromusculares de los invertebrados; dosis comparables no son tóxicas para los mamíferos porque no poseen canales de cloruro activados por glutamato específicos de los protóstomos . ^{[ 12 ] [ 8 ]} Junto con las milbemicinas , las avermectinas pertenecen al grupo 6 de IRAC. ^{[ 13 ]}

Se ha informado de resistencia a las avermectinas , lo que sugiere moderación en su uso. ^{[ 14 ]} Se ha observado resistencia en Caenorhabditis elegans por la vía más obvia: variación del canal de cloruro activado por glutamato . ^{[ 15 ] [ 16 ]} La investigación sobre ivermectina , piperazina y diclorvos en combinaciones también muestra potencial de toxicidad. ^{[ 17 ]} Se ha informado que la avermectina bloquea la secreción inducida por LPS del factor de necrosis tumoral , óxido nítrico , prostaglandina E2 y el aumento de la concentración intracelular de Ca ²⁺ . ^{[ 18 ]} Los efectos adversos suelen ser transitorios; los efectos graves son raros y probablemente ocurren solo con una sobredosis sustancial, pero incluyen coma , hipotensión e insuficiencia respiratoria , que pueden provocar la muerte. No existe una terapia específica, pero el manejo sintomático generalmente conduce a un pronóstico favorable. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Se ha secuenciado el clúster de genes para la biosíntesis de avermectina de S. avermitilis . ^{[ 21 ]} El clúster de genes de biosíntesis de avermectina codifica enzimas responsables de cuatro pasos de la producción de avermectina: 1) producción de la aglicona de avermectina por sintasas de policétidos , 2) modificación de la aglicona, 3) síntesis de azúcares modificados y 4) glicosilación de la aglicona de avermectina modificada. Este clúster de genes puede producir ocho avermectinas que presentan pequeñas diferencias estructurales. ^{[ 1 ]}

La aglicona inicial de la avermectina se sintetiza mediante la actividad de la policétido sintasa de cuatro proteínas (AVES 1, AVES 2, AVES 3 y AVES 4). La actividad de este complejo enzimático es similar a la de las policétido sintasas de tipo I. ^{[ 1 ]} Tanto el 2-metilbutiril CoA como el isobutiril CoA pueden utilizarse como unidades de partida y se extienden mediante siete unidades de acetato y cinco de propionato para producir las series "a" o "b" de la avermectina, respectivamente. ^{[ 1 ]} La aglicona inicial se libera posteriormente del dominio tioesterasa de AVES 4 mediante la formación de un éster cíclico intramolecular . ^{[ 1 ]}

La aglicona inicial de la avermectina es modificada posteriormente por otras enzimas en el clúster de genes biosintéticos de la avermectina. AveE tiene actividad monooxigenasa del citocromo P450 y facilita la formación del anillo de furano entre C6 y C8. ^{[ 1 ]} AveF tiene actividad cetorreductasa dependiente de NAD(P)H que reduce el grupo ceto C5 a un hidroxilo. ^{[ 1 ]} AveC influye en la actividad deshidratasa en el módulo dos (afectando a C22-C23), aunque el mecanismo por el cual lo hace no está claro. ^{[ 21 ] [ 1 ]} AveD tiene actividad C5 O-metiltransferasa dependiente de SAM. ^{[ 1 ]} La acción de AveC o AveD sobre la aglicona determina si la aglicona de avermectina resultante producirá avermectina, serie "A" o "B" y serie 1 o 2 (véase la tabla del diagrama esquemático de síntesis), respectivamente. ^{[ 1 ]}

Nueve marcos de lectura abiertos (orf1 y aveBI-BVIII) se encuentran corriente abajo de aveA4, los cuales se sabe que participan en la glicosilación y la síntesis de azúcares. ^{[ 1 ]} AveBII-BVIII son responsables de la síntesis de dTDP-L- oleandrosa y AveBI es responsable de la glicosilación de la aglicona de avermectina con el azúcar dTDP. ^{[ 1 ]} La secuencia de orf1 sugiere que su producto tendrá actividad reductasa, pero esta funcionalidad no parece ser necesaria para la síntesis de avermectina. ^{[ 1 ]}

La abamectina es el ingrediente activo de algunas trampas comerciales para hormigas. La ivermectina, derivada de la avermectina, tiene una amplia variedad de usos en humanos. Según un artículo (Ivermectina: "Fármaco milagroso" de Japón: la perspectiva del uso humano) escrito por el cocreador del fármaco, Satoshi Ōmura, y Andy Crump para la Academia Japonesa, la ivermectina ha mejorado la vida de miles de millones de personas en todo el mundo, y no solo por sus usos como antiparasitario. ^{[ 22 ]}

• Las milbemicinas son un grupo de parasiticidas químicamente muy relacionados.
• glicorandomización de avermectina/ivermectina