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Aflatoxina B1

Aflatoxin B 1 is an aflatoxin produced by Aspergillus flavus and A. parasiticus . It is a very potent carcinogen with a TD 50 3.2 μg/kg/day in rats. [ 4 ] This carcinogenic pote...

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Aflatoxin B1 is an aflatoxin produced by Aspergillus flavus and A. parasiticus. It is a very potent carcinogen with a TD50 3.2 μg/kg/day in rats.[4] This carcinogenic potency varies across species with some, such as rats and monkeys, seemingly much more susceptible than others.[5][6] Aflatoxin B1 is a common contaminant in a variety of foods including peanuts, cottonseed meal, corn, and other grains;[7] as well as animal feeds.[8] Aflatoxin B1 is considered the most toxic aflatoxin and it is highly implicated in hepatocellular carcinoma (HCC) in humans.[9] In animals, aflatoxin B1 has also been shown to be mutagenic,[10]teratogenic,[11] and to cause immunosuppression.[12] Several sampling and analytical methods including thin-layer chromatography (TLC), high-performance liquid chromatography (HPLC), mass spectrometry, and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), among others, have been used to test for aflatoxin B1 contamination in foods.[13] According to the Food and Agriculture Organization (FAO), a division of the United Nations, the worldwide maximum tolerated levels of aflatoxin B1 was reported to be in the range of 1–20 μg/kg (or .001 ppm - 1 part-per-billion) in food, and 5–50 μg/kg (.005 ppm) in dietary cattle feed in 2003.[14]

Sources of exposure

La aflatoxina B1 se encuentra principalmente en alimentos contaminados y los seres humanos están expuestos a ella casi exclusivamente a través de la dieta. [ 15 ] También se ha informado de exposición ocupacional a la aflatoxina B1 en la producción porcina [ 16 ] y avícola. [ 17 ] Si bien la contaminación por aflatoxina B1 es común en muchos alimentos básicos, su producción se maximiza en alimentos almacenados en climas cálidos y húmedos. [ 18 ] Por lo tanto, la exposición es más común en el sudeste asiático, Sudamérica y África subsahariana. [ 18 ]

Patología

La aflatoxina B1 puede penetrar la piel. La exposición dérmica a esta aflatoxina en determinadas condiciones ambientales puede conllevar importantes riesgos para la salud. [ 19 ] El hígado es el órgano más susceptible a la toxicidad de la aflatoxina B1 . En estudios con animales, las lesiones patológicas asociadas a la intoxicación por aflatoxina B1 incluyen la reducción del peso del hígado, [ 20 ] la vacuolización de los hepatocitos , [ 21 ] y el carcinoma hepático . [ 22 ] Otras lesiones hepáticas incluyen el agrandamiento de las células hepáticas, la infiltración grasa, la necrosis , la hemorragia , la fibrosis , la regeneración de nódulos y la proliferación/ hiperplasia de los conductos biliares . [ 23 ]

Aspergillus flavus

Aspergillus flavus es un hongo de la familia Trichocomaceae con distribución mundial. Este moho vive en el suelo, sobreviviendo de materia vegetal y animal muerta, pero se propaga por el aire a través de conidios transportados por el aire . [ 24 ] Este hongo crece en hifas largas y ramificadas y es capaz de sobrevivir en numerosas fuentes de alimento, incluyendo maíz y cacahuetes. [ 25 ] Las especies de Aspergillus comúnmente causan enfermedades en humanos y otros animales, ya sea por micotoxicosis (intoxicación) o por infecciones fúngicas . La aflatoxina B1 es un factor clave en la toxicidad de los alimentos contaminados con este hongo.

A. flavus es capaz de parasitar muchas especies hospedadoras. [ 24 ] En humanos, Aspergillus flavus junto con Aspergillus fumigatus son agentes comunes de infecciones fúngicas conocidas como aspergilosis . Estas especies infectan principalmente los pulmones de pacientes inmunocomprometidos, pero también ocurren infecciones por A. flavus en la piel, los ojos y otros órganos. [ 26 ] A diferencia de muchas especies de moho, Aspergillus flavus prefiere condiciones cálidas y secas; su crecimiento óptimo a 37 °C (99 °F) contribuye a su patogenicidad en humanos. [ 24 ] Las especies que no crecen bien a la temperatura corporal generalmente no pueden infectar a los humanos.

Ruta biosintética

La aflatoxina B1 se deriva de una sintasa de ácidos grasos (FAS) y una sintasa de policétidos (PKS) específicas, conocidas conjuntamente como sintasa de ácido norsolorínico. La biosíntesis comienza con la síntesis de hexanoato por la FAS, que luego se convierte en la unidad de inicio para la PKS iterativa de tipo I. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] La PKS añade siete extensores de malonil-CoA al hexanoato para formar el compuesto policétido C20. La PKS pliega el policétido de una manera particular para inducir la ciclación y formar la antraquinona ácido norsolorínico. Una reductasa cataliza la reducción de la cetona en la cadena lateral del ácido norsolorínico para producir averantina. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] La averantina se convierte en averufina a través de dos enzimas diferentes, una hidroxilasa y una alcohol deshidrogenasa. Esto oxigenará y ciclará la cadena lateral de la averantina para formar el cetal en la averufina.

A partir de este punto, la vía biosintética de la aflatoxina B1 se vuelve mucho más compleja, con varios cambios estructurales importantes. La mayoría de las enzimas no se han caracterizado y puede haber varios intermediarios más que aún se desconocen. [ 27 ] Sin embargo, se sabe que la averufina es oxidada por una P450 -oxidasa, AvfA, en una oxidación de Baeyer-Villiger . Esto abre los anillos de éter y, tras el reordenamiento, se forma acetato de versiconal. Luego, una esterasa, EstA, cataliza la hidrólisis del acetilo, formando el alcohol primario en el versiconal. [ 27 ] [ 29 ] El acetal en la versicolorina A se forma a partir de la ciclación de la cadena lateral en el versiconal, que es catalizada por la sintasa VERB, y luego VerB, una desaturasa, reduce la versicolorina B para formar el dihidrobisfurano. [ 27 ] [ 29 ]

Hay dos enzimas más que catalizan la conversión de versicolorina A a desmetilesterigmatocistina: AflN, una oxidasa y AflM, una reductasa. Estas enzimas utilizan tanto oxígeno molecular como dos NADPH para deshidratar uno de los grupos hidroxilo en la antraquinona y abrir la quinina con el oxígeno molecular. [ 27 ] [ 29 ] Al formarse el aldehído en el paso de apertura del anillo, se oxida para formar el ácido carboxílico y posteriormente ocurre un evento de descarboxilación para cerrar el anillo, formando el sistema de anillo de éter de seis miembros que se observa en la desmetilesterigmatocistina. Los siguientes dos pasos en la vía biosintética son la metilación por S -adenosil metionina (SAM) de los dos grupos hidroxilo en la parte de xantona de la desmetilesterigmatocistina por dos metiltransferasas diferentes, OmtB y OmtA. [ 27 ] [ 29 ] Esto produce O -metilesterigmatocistina. En los pasos finales hay una escisión oxidativa del anillo aromático y pérdida de un carbono en la O -metilesterigmatocistina, que es catalizada por OrdA, una oxidorreductasa . [ 27 ] [ 29 ] Luego ocurre una re-ciclización final para formar aflatoxina B 1 .

Mecanismo de carcinogenicidad

La aflatoxina B 1 es un potente hepatocarcinógeno genotóxico cuya exposición está fuertemente vinculada al desarrollo de carcinoma hepatocelular, tumores hepáticos, especialmente dada la coinfección con el virus de la hepatitis B. [ 18 ] Estos efectos parecen estar mediados en gran medida por mutaciones en la guanina en el codón 249 del gen p53 , un gen supresor de tumores, [ 30 ] y en varios residuos de guanina en los codones 12 y 13 del gen ras , un gen cuyo producto controla las señales de proliferación celular. [ 31 ] [ 32 ] La aflatoxina B 1 debe primero ser metabolizada en su forma electrofílica reactiva, aflatoxina B 1 -8,9-exo-epóxido por el citocromo p450. [ 18 ] Esta forma activa luego se intercala entre los residuos de bases del ADN y forma aductos con residuos de guanina, más comúnmente aflatoxina B 1 -N7-Gua. Estos aductos pueden reorganizarse o eliminarse por completo de la cadena principal, formando un sitio apurínico. Estos aductos y alteraciones representan lesiones que, durante la replicación del ADN, provocan la inserción de una base no coincidente en la cadena opuesta. Hasta el 44 % de los carcinomas hepatocelulares en regiones con alta exposición a aflatoxinas presentan una transversión GC → TA en el codón 249 de p53, una mutación característica observada con esta toxina. [ 32 ]

Adaptado de Semela et al. 2001

La prevalencia del carcinoma hepatocelular en individuos expuestos a la aflatoxina aumenta con la coinfección por el virus de la hepatitis B. Un estudio estimó que, si bien los individuos con biomarcadores de aflatoxina en orina tenían un riesgo tres veces mayor que la población normal de desarrollar carcinoma hepatocelular, aquellos infectados con el virus de la hepatitis B tenían un riesgo cuatro veces mayor, y aquellos con biomarcadores de aflatoxina e infectados con el virus de la hepatitis B tenían un riesgo 60 veces mayor de desarrollar carcinoma hepatocelular que la población normal. [ 33 ] [ 32 ]

Toxicidad

Se han realizado varios estudios de toxicidad de la aflatoxina B1 en diversas especies animales. [ 34 ]

Toxicidad aguda
Se estima que la DL50 oral de la aflatoxina B1 oscila entre 0,3 y 17,9 mg/kg de peso corporal para la mayoría de las especies animales. [ 35 ] Por ejemplo, se estima que la DL50 oral de la aflatoxina B1 es de 17,9 mg/kg de peso corporal en ratas hembras y de 7,2 mg/kg de peso corporal en ratas macho. En ratas macho, la DL50 intraperitoneal de la aflatoxina B1 se estima en 6,0 mg/kg de peso corporal. [ 36 ] Los síntomas incluyen anorexia, malestar general y fiebre leve. [ 37 ]
toxicidad subaguda
Los estudios de toxicidad subaguda de la aflatoxina B1 en animales mostraron daño hepático de moderado a grave. En monos, por ejemplo, los estudios de toxicidad subaguda mostraron inflamación portal y cambios grasos. [ 38 ]
Toxicidad crónica
Los estudios de toxicidad crónica de la aflatoxina B1 en pollos mostraron una disminución de la concentración de citocromo P-450 microsómico hepático, una reducción en el consumo de alimento y una disminución en la ganancia de peso. [ 39 ]
Toxicidad subcrónica
Los estudios de toxicidad subcrónica de la aflatoxina B1 en peces mostraron que estos presentaban lesiones preneoplásicas, junto con cambios en las branquias, el páncreas, el intestino y el bazo. [ 40 ]
Genotoxicidad
El tratamiento de células hepáticas humanas con aflatoxina B1 en dosis que oscilaron entre 3 y 5 μmol/L dio como resultado la formación de aductos de aflatoxina B1-ADN , lesiones de 8-hidroxiguanina y daño en el ADN . [ 41 ]
Carcinogenicidad
Se ha informado sobre la carcinogenicidad de la aflatoxina B1 , que se caracteriza por el desarrollo de carcinoma de células hepáticas, en estudios con ratas. [ 42 ]
Embriotoxicidad
Se ha informado de la muerte embrionaria y el deterioro del desarrollo embrionario de la bolsa de Fabricio en pollos por la aflatoxina B1 . [ 43 ]
Teratogenicidad
Se ha informado que los efectos teratogénicos de la aflatoxina B1 en conejos incluyen reducción del peso fetal, caída de la muñeca, agrandamiento de la órbita ocular , agenesia de las vértebras caudales , microftalmia , defectos cardíacos y degeneración lenticular, entre otros. [ 44 ]
Inmunotoxicidad
Estudios realizados en peces demostraron que la aflatoxina B1 tiene efectos inmunosupresores significativos, incluyendo una reducción de la globulina total sérica y una disminución de la actividad bactericida . [ 45 ]

Gestión de riesgos y regulaciones

La exposición a la aflatoxina B1 se controla mejor mediante medidas destinadas a prevenir la contaminación de los cultivos en el campo, durante la manipulación y el almacenamiento posteriores a la cosecha, o mediante medidas destinadas a detectar y descontaminar los productos o materiales contaminados utilizados en la alimentación animal. Por ejemplo, la descontaminación biológica mediante el uso de una sola especie bacteriana, Flavobacterium aurantiacum, se ha utilizado para eliminar la aflatoxina B1 del cacahuete y el maíz. [ 46 ]

Varios países alrededor del mundo tienen normas y reglamentos que rigen la aflatoxina B1 en los alimentos y estos incluyen los niveles máximos permitidos o recomendados de aflatoxina B1 para ciertos alimentos. [ 47 ]

Estados Unidos (EE. UU.)
Las regulaciones de seguridad alimentaria de EE. UU. han establecido un nivel máximo permitido de 20 μg/kg para la aflatoxina B1 , en combinación con las otras aflatoxinas (B2 , G1 y G2 ) en todos los alimentos, con la excepción de la leche, cuyo nivel máximo permitido es de 0,5 μg/kg. Se toleran niveles más altos, de 100 a 300 μg/kg, para algunos piensos para animales. [ 48 ] [ 49 ]
Unión Europea (UE)
La UE ha establecido niveles máximos permitidos de aflatoxina B1 en frutos secos, frutas deshidratadas, cereales y especias que oscilan entre 2 y 12 μg/kg, mientras que el nivel máximo permitido de aflatoxina B1 en alimentos infantiles se fija en 0,1 μg/kg. [ 46 ] Los niveles máximos permitidos de aflatoxina B1 en piensos para animales establecidos por la UE oscilan entre 5 y 50 μg/kg y estos niveles son mucho más bajos que los establecidos en EE. UU. [ 50 ]
Comité Mixto de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) de la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS)
El JECFA de la FAO/OMS ha establecido los niveles máximos permitidos de aflatoxina B1 en combinación con las otras aflatoxinas (B2 , G1 y G2 ) en 15 μg/kg en cacahuetes crudos y 10 μg/kg en cacahuetes procesados; mientras que el nivel de tolerancia de la aflatoxina B1 sola es de 5 μg/kg para la alimentación del ganado lechero. [ 51 ] [ 52 ]

Exposiciones notables

El descubrimiento de la aflatoxina B1 se produjo tras la mortandad masiva de pavos en Inglaterra durante el verano de 1960 a causa de una enfermedad desconocida, denominada entonces "Enfermedad X". A lo largo de 500 brotes, la enfermedad acabó con la vida de más de 100 000 pavos que aparentemente estaban sanos. Posteriormente se descubrió que la mortandad masiva fue causada por la contaminación de la harina de cacahuete con Aspergillus flavus . [ 53 ] [ 54 ]

Doce pacientes fallecieron por intoxicación aguda por aflatoxinas en varios hospitales del distrito de Machakos, en Kenia, en 1981, tras consumir maíz contaminado. Todos los pacientes también padecían hepatitis. [ 55 ]

Tras los brotes de contaminación por aflatoxinas en el maíz, que alcanzaron los 4400 ppb en la primavera de 2004, 125 personas en Kenia fallecieron por insuficiencia hepática aguda, mientras que se notificaron un total de 317 casos. Hasta la fecha, este fue el mayor brote conocido de aflatoxicosis en términos de fallecimientos documentados. [ 37 ]

Referencias

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  • "Aflatoxina B1 " . Molécula de la semana . Sociedad Química Estadounidense.
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