Flibanserina

La flibanserina actúa como un agonista completo en la corteza frontal y el núcleo del rafe dorsal , pero solo como un agonista parcial en la región CA3 del hipocampo ^{[ 12 ]} del receptor 5-HT _1A ( receptor de serotonina ) (K _i = 1  nM en células CHO , pero solo 15–50  nM en corteza, hipocampo y rafe dorsal) ^{[ 4 ]} y, con menor afinidad , como un antagonista del receptor 5-HT _2A (K _i = 49 nM) y antagonista o agonista parcial muy débil del receptor D ₄ (K _i = 4–24 nM, ^{[ 13 ]} K _i = 8–650 nM ^{[ 14 ]} ). ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} La flibanserina demuestra selectividad por los receptores postsinápticos 5-HT _1A . ^{[ 17 ] [ 18 ]} A pesar de la afinidad mucho mayor de la flibanserina por el receptor 5-HT _1A , y por razones desconocidas (aunque podría deberse a la competencia con la serotonina endógena), la flibanserina ocupa los receptores 5-HT _1A y 5-HT _2A in vivo con porcentajes similares. ^{[ 4 ] [ 19 ]} La flibanserina también tiene baja afinidad por el receptor 5-HT _2B (K _i = 89,3 nM) y el receptor 5-HT _2C (K _i = 88,3 nM), de los cuales se comporta como antagonista. ^{[ 17 ]} La flibanserina activa preferentemente los receptores 5-HT _1A en la corteza prefrontal , demostrando selectividad regional, y se ha encontrado que aumenta los niveles de dopamina y norepinefrina y disminuye los niveles de serotonina en la corteza prefrontal de la rata, acciones que se determinó que estaban mediadas por la activación del receptor 5-HT _{1A .} ^{[ 15 ]}Por lo tanto, la flibanserina ha sido descrita como un desinhibidor de la norepinefrina y la dopamina (NDDI). ^{[ 17 ] [ 20 ]}

El mecanismo de acción propuesto se refiere al modelo de control dual de Kinsey de la respuesta sexual . ^{[ 21 ]} Varios neurotransmisores , esteroides sexuales y otras hormonas tienen importantes efectos excitatorios o inhibitorios sobre la respuesta sexual. Entre los neurotransmisores, la actividad excitatoria está impulsada por la dopamina y la norepinefrina, mientras que la actividad inhibitoria está impulsada por la serotonina. El equilibrio entre estos sistemas es significativo para una respuesta sexual normal. Al modular la actividad de la serotonina y la dopamina en ciertas partes del cerebro, la flibanserina puede mejorar el equilibrio entre estos sistemas de neurotransmisores en la regulación de la respuesta sexual. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

La flibanserina se vende bajo la marca Addyi. ^{[ 3 ]}

En junio de 2010, un panel asesor federal de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) votó unánimemente en contra de recomendar la aprobación de flibanserina, citando una relación riesgo-beneficio inadecuada. El comité reconoció la validez del deseo sexual hipoactivo como diagnóstico, pero expresó preocupación por los efectos secundarios del fármaco y la evidencia insuficiente de su eficacia, especialmente el hecho de que el fármaco no mostrara un efecto estadísticamente significativo en el criterio de valoración coprimario del deseo sexual. ^{[ 25 ]} Antes de las votaciones, Boehringer Ingelheim había lanzado una campaña publicitaria para promover el controvertido trastorno del "deseo sexual hipoactivo". ^{[ 26 ]} En 2010, la FDA emitió una Carta de Respuesta Completa , en la que afirmaba que la solicitud del nuevo fármaco no podía aprobarse en su forma actual. La carta citaba varias preocupaciones, incluyendo la falta de demostración de un efecto estadístico en el criterio de valoración coprimario del deseo sexual y criterios de entrada excesivamente restrictivos para los dos ensayos de fase III. La FDA recomendó realizar un nuevo ensayo de fase III con criterios de entrada menos restrictivos. ^{[ 27 ]} En octubre de 2010, Boehringer anunció que suspendería el desarrollo de flibanserina a raíz de la decisión de la FDA. ^{[ 28 ]}

Sprout respondió a las deficiencias señaladas por la FDA y volvió a presentar la solicitud del nuevo fármaco en 2013. La solicitud incluía datos de un nuevo ensayo de fase III y varios estudios de interacción farmacológica de fase I. ^{[ 27 ] [ 29 ]} La FDA volvió a rechazar la solicitud, alegando una relación riesgo/beneficio incierta. En diciembre de 2013, se presentó una Resolución Formal de Disputas, ^{[ 30 ]} que contenía los requisitos de la FDA para estudios adicionales. Estos incluyen dos estudios en sujetos sanos para determinar si la flibanserina afecta su capacidad para conducir y para determinar si interfiere con otras vías bioquímicas. La Agencia acordó convocar una nueva reunión del Comité Asesor para considerar si la relación riesgo/beneficio de la flibanserina era favorable después de obtener estos datos adicionales. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

En junio de 2015, el Comité Asesor de la FDA de EE. UU., que incluye el Comité Asesor de Medicamentos Óseos, Reproductivos y Urológicos (BRUDAC) y el Comité Asesor de Seguridad de Medicamentos y Gestión de Riesgos (DSRM), recomendó la aprobación del medicamento por 18-6, con la condición de que se tomaran medidas para informar a las mujeres sobre los efectos secundarios del medicamento. ^{[ 33 ] [ 34 ]} El 18 de agosto de 2015, la FDA aprobó Addyi (flibanserina) para el tratamiento de mujeres premenopáusicas con bajo deseo sexual que causa angustia personal o dificultades en la relación. La aprobación especificó que la flibanserina no debe usarse para tratar el bajo deseo sexual causado por problemas psiquiátricos o médicos coexistentes; el bajo deseo sexual causado por problemas en la relación; o el bajo deseo sexual debido a efectos secundarios de medicamentos. ^{[ 3 ]}

En agosto de 2015, Sprout Pharmaceuticals aún no había presentado una solicitud ante la Agencia Europea de Medicamentos para obtener una autorización de comercialización. ^{[ 35 ]}

Even the Score , una coalición de grupos de mujeres reunida por una consultora de Sprout, hizo campaña activamente para la aprobación de la flibanserina. La campaña hizo hincapié en que existen varios tratamientos aprobados para la disfunción sexual masculina, mientras que no hay ninguno disponible para las mujeres. ^{[ 36 ]} El grupo logró obtener cartas de apoyo de la presidenta de la Organización Nacional para las Mujeres , la editora del Journal of Sexual Medicine y varios miembros del Congreso. ^{[ 37 ]}

Otras organizaciones que apoyaron la aprobación de flibanserina fueron el Consejo Nacional de Organizaciones de Mujeres , el Imperativo de Salud de las Mujeres Negras , la Asociación de Profesionales de la Salud Reproductiva , la Liga Nacional de Consumidores y la Asociación Estadounidense de Salud Sexual . ^{[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}

La aprobación fue rechazada por la National Women's Health Network , el National Center for Health Research y Our Bodies Ourselves . ^{[ 42 ]} Un representante de PharmedOut dijo: "Aprobar este medicamento sentará el peor precedente posible: que las empresas que gastan suficiente dinero pueden obligar a la FDA a aprobar medicamentos inútiles o peligrosos". ^{[ 43 ]} Un editorial en JAMA señaló que, "Aunque la flibanserina no es el primer producto respaldado por un grupo de defensa del consumidor, a su vez respaldado por fabricantes farmacéuticos, las denuncias de sesgo de género con respecto a la regulación de la FDA han sido particularmente notables, al igual que el alcance de los esfuerzos de defensa que abarcan desde campañas en redes sociales hasta cartas de miembros del Congreso". ^{[ 44 ]}

En agosto de 2015, Valeant Pharmaceuticals y Sprout Pharmaceuticals anunciaron que Valeant adquirirá Sprout, libre de deudas, por aproximadamente 1.000 millones de dólares en efectivo, más una participación en los beneficios futuros en función del logro de ciertos hitos. ^{[ 45 ]}