Apolipoproteína AI

Como componente principal del complejo de lipoproteínas de alta densidad (partículas protectoras de "eliminación de grasa"), la Apo-AI ayuda a eliminar los lípidos, incluido el colesterol , de los glóbulos blancos dentro de las paredes arteriales, lo que hace que los glóbulos blancos (GB) tengan menos probabilidades de sobrecargarse de lípidos, transformarse en células espumosas, morir y contribuir a la ateroma progresiva . Cinco de los nueve hombres que se encontraron portadores de una mutación (E164X) que tenían al menos 35 años de edad habían desarrollado enfermedad coronaria prematura . ^{[ 15 ]} Una de las cuatro mutaciones de Apo-AI está presente en aproximadamente el 0,3% de la población japonesa, pero se encuentra en el 6% de aquellos con niveles bajos de colesterol HDL. ^{[ 16 ]}

ApoA-I Milano es una mutación natural de Apo-AI, encontrada en algunas familias de Limone sul Garda , Italia, y, mediante el análisis genético y de registros genealógicos, se la rastreó hasta un único individuo, Giovanni Pomarelli, en el siglo XVIII. ^{[ 17 ]} Descrita en 1980, fue la primera anomalía molecular conocida de las apolipoproteínas . ^{[ 18 ]} Paradójicamente, los portadores de esta mutación tienen niveles muy bajos de HDL-C (colesterol HDL), pero no un aumento en el riesgo de enfermedad cardíaca, y a menudo viven hasta los 100 años o más. Esta observación inusual fue lo que llevó a los investigadores italianos a investigar qué estaba sucediendo y condujo al descubrimiento de apoA-I Milano (la ciudad de Milán, a unos 160  km de distancia, donde se ubicaba el laboratorio del investigador). Bioquímicamente, apo A1 contiene un puente de cisteína adicional , lo que hace que exista como un homodímero o como un heterodímero con Apo-AII. Sin embargo, la mayor actividad cardioprotectora de este mutante (que probablemente depende del eflujo de grasa y colesterol) no puede ser replicada fácilmente por otros mutantes de cisteína. ^{[ 19 ]}

Los dímeros de Apo-AI Milano recombinante formulados en liposomas pueden reducir los ateromas en modelos animales hasta en un 30 %. ^{[ 20 ]} También se ha demostrado en pequeños ensayos clínicos que la Apo-AI Milano tiene un efecto estadísticamente significativo en la reducción (reversión) de la acumulación de placa en las paredes arteriales. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

En ensayos en humanos, la reversión de la acumulación de placa se midió a lo largo de cinco semanas. ^{[ 21 ] [ 23 ]}

Un estudio de 2008 describe dos nuevos haplotipos de susceptibilidad, P2-S2-X1 y P1-S2-X1, descubiertos en el grupo de genes ApoAI-CIII-AIV en el cromosoma 11q23, que confieren un riesgo aproximadamente tres veces mayor de enfermedad coronaria en personas normales ^{[ 24 ]} así como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. ^{[ 25 ]}

El polimorfismo AG/A en el promotor del gen APOA1 se ha asociado con la edad de presentación de la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 26 ]} La protección contra la enfermedad de Alzheimer por parte de Apo-AI puede depender de una interacción sinérgica con alfa-tocoferol . ^{[ 27 ]} El amiloide depositado en la rodilla después de la cirugía consiste principalmente en Apo-AI secretada por los condrocitos ( células del cartílago ). ^{[ 28 ]} Una amplia variedad de síntomas de amiloidosis están asociados con mutaciones raras de APOA1 .

La Apo-AI se une al lipopolisacárido o endotoxina y tiene un papel importante en la función antiendotoxina de la HDL. ^{[ 29 ]}

En un estudio, se detectó una disminución en los niveles de Apo-AI en el LCR , el cerebro y los tejidos periféricos de pacientes con esquizofrenia . ^{[ 30 ]}

La apolipoproteína AI y la ApoE interactúan epistáticamente para modular los niveles de triglicéridos en pacientes con cardiopatía coronaria. Individualmente, ni la Apo-AI ni la ApoE se asociaron con los niveles de triglicéridos (TG), pero la epistasis por pares (modelo aditivo x aditivo) exploró sus contribuciones sinérgicas significativas con niveles elevados de TG (P<0,01). ^{[ 31 ]}

En un estudio de 2005 se informó que la producción de Apo-AI disminuye con el uso de calcitriol . Se concluyó que esta regulación ocurre a nivel transcripcional: el calcitriol altera coactivadores o correpresores aún desconocidos, lo que resulta en la represión de la actividad del promotor APOA1 . Simultáneamente, la producción de Apo-AI aumentó con el antagonista de la vitamina D, ZK-191784. ^{[ 32 ]}

El ejercicio o el tratamiento con estatinas pueden provocar un aumento en los niveles de HDL-C al inducir la producción de Apo-AI, pero esto depende del polimorfismo del promotor G/A. ^{[ 33 ]}

El precursor de unión a la apolipoproteína AI, un pariente de APOA-1 abreviado APOA1BP , tiene una interacción bioquímica predicha con la proteína que contiene el dominio de quinasa de carbohidratos . La relación entre estas dos proteínas está sustentada por la coocurrencia en genomas y la coexpresión . ^{[ 37 ]} El ortólogo de CARKD en E. coli contiene un dominio que no está presente en ningún ortólogo eucariota. Este dominio tiene una alta identidad de secuencia con APOA1BP. CARKD es una proteína de función desconocida, y la base bioquímica de esta interacción es desconocida.

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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Edición de la vía de las estatinas

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .