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ACAT1

La acetil-CoA acetiltransferasa mitocondrial, también conocida como acetoacetil-CoA tiolasa , es una enzima que en humanos está codificada por el gen ACAT1 (acetil-coenzima A ac...

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La acetil-CoA acetiltransferasa mitocondrial, también conocida como acetoacetil-CoA tiolasa , es una enzima que en humanos está codificada por el gen ACAT1 (acetil-coenzima A acetiltransferasa 1) . [ 5 ]

La acetil-coenzima A acetiltransferasa 1 es una enzima acetil-CoA C-acetiltransferasa .

Estructura

El gen se localiza en el cromosoma 11q22.3-q23.1, abarca aproximadamente 27 kb y contiene doce exones interrumpidos por once intrones . [ 6 ] La región que flanquea el extremo 5 ′ del gen carece de una caja TATA , pero contiene muchos GC y también tiene dos cajas CAAT. El gen también puede tener un sitio de unión para el factor de transcripción Sp1 y presenta secuencias que se asemejan a los sitios de unión de otros factores de transcripción. Además, existe un fragmento de ADN de 101 pb inmediatamente corriente arriba del sitio de la caperuza que tiene actividad promotora. [ 7 ]

El gen humano ACAT1 produce un ARNm quimérico mediante trans-splicing, un proceso en el que se unen transcripciones separadas de los cromosomas 1 y 7. El transcrito de ARNm quimérico utiliza dos secciones para iniciar la traducción: AUG(1397-1399) y GGC(1274-1276). La iniciación del primer codón (AUG) da como resultado la traducción de una ACAT1 de 50 kDa, y la iniciación del otro (GGC) produce otra isoforma enzimáticamente activa de 56 kDa ; la isoforma de 56 kDa está presente de forma natural en las células humanas, incluidos los macrófagos derivados de monocitos humanos. [ 8 ]

El transcrito resultante codifica ACAT1, una proteína de 45,1 kDa compuesta por 427 aminoácidos. [ 9 ] [ 10 ] También es una proteína homotetramérica que posee nueve dominios transmembrana (TMD). Un residuo activo es una histidina en la posición 460, ubicada en el séptimo TMD. ACAT1 tiene siete residuos de cisteína libres, pero estos no afectan la actividad catalítica. Esta proteína presenta dos secciones funcionales, TMD7 y TMD8; una está involucrada en la unión al sustrato y la catálisis, mientras que la otra participa en las interacciones y la unión de subunidades. [ 11 ]

Función

Este gen codifica una enzima localizada en la mitocondria que cataliza la formación reversible de acetoacetil-CoA a partir de dos moléculas de acetil-CoA . [ 5 ] La enzima ACAT1 tiene algunas propiedades únicas. Primero, se activa por la unión de iones de potasio cerca del sitio de unión de CoA y el sitio catalítico. Esta unión provoca un cambio estructural en el bucle del sitio activo. Además, esta enzima puede utilizar acetoacetil-CoA ramificado con 2-metilo como sustrato, lo que la convierte en una tiolasa única . [ 12 ] ACAT1 está regulada tanto a nivel transcripcional como traduccional. La actividad de la enzima ACAT1 se ve potenciada. La expresión de ACAT1 se promueve transcripcionalmente por la leptina , [ 13 ] la angiotensina II, [ 14 ] y la insulina en monocitos/macrófagos humanos. [ 15 ] La regulación mediada por insulina también involucra las vías de señalización ERK, p38MAPK y JNK. [ 16 ]

Importancia clínica

Deficiencia de cetotiolasa

Las mutaciones del gen ACAT1 se asocian con una deficiencia en la proteína codificada, la tiolasa mitocondrial de acetoacetil-CoA (T2); esto también se conoce como deficiencia de beta-cetotiolasa . Se han identificado muchas mutaciones en poblaciones específicas y se han realizado estudios a gran escala para determinar la frecuencia alélica y genotípica del gen defectuoso. [ 17 ] Dado que la tiolasa mitocondrial de acetoacetil-CoA participa en la beta-oxidación, una deficiencia en esta enzima se caracteriza por un aumento en la cantidad de compuestos de colesterol. Además, se ve afectada la vía del aminoácido isoleucina, de modo que se interrumpe su metabolismo adecuado. Esta deficiencia pertenece a una clase más general de trastornos conocidos como acidemias orgánicas , en las que la disfunción de un paso específico del catabolismo de aminoácidos resulta en la excreción de no aminoácidos en la orina. Esta deficiencia se presenta específicamente como cetosis, acidosis e hipoglucemia, pero también existen otras manifestaciones clínicas. Las características de los trastornos de acidemia orgánica son vómitos, dificultad para alimentarse, síntomas neurológicos como convulsiones y tono muscular anormal, y letargo que progresa a coma, todas manifestaciones de encefalopatía tóxica. El pronóstico clínico de los lactantes con estos trastornos depende en gran medida del momento del diagnóstico, con una mejoría significativa si la enfermedad se diagnostica en los primeros diez días de vida. La deficiencia de cetotiolasa se diagnostica mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) y análisis cuantitativo de aminoácidos en la orina; los marcadores diagnósticos son el ácido 2-metil-3-hidroxibutírico, el ácido 2-metilacetoacético y la tiglilglicina. El tratamiento consiste en intentar restablecer la homeostasis bioquímica y fisiológica; las terapias comunes incluyen la restricción de la dieta para evitar los aminoácidos precursores y el uso de compuestos para eliminar los metabolitos tóxicos o aumentar la actividad enzimática. Esta enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva , lo que significa que los portadores del gen no presentan síntomas. [ 6 ]

Cáncer

Además, la expresión de ACAT1 se ha asociado con manifestaciones de cáncer de próstata, ya que ACAT1 se expresa de forma más significativa en muestras de tejido de cáncer de próstata agresivo en comparación con su expresión en células benignas. [ 18 ] [ 19 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000075239 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000032047 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Gen Entrez: acetil-coenzima A acetiltransferasa 1" .
  6. 1 2 Abdelkreem E, Harijan RK, Yamaguchi S, Wierenga RK, Fukao T (octubre de 2019). "Actualización de mutaciones en variantes de ACAT1 asociadas con deficiencia de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial (T2)" . Human Mutation . 40 (10): 1641– 1663. doi : 10.1002/humu.23831 . PMC 6790690. PMID 31268215 .  
  7. ↑ Kano M, Fukao T, Yamaguchi S, Orii T, Osumi T, Hashimoto T (diciembre de 1991). "Estructura y expresión del gen humano que codifica la tiolasa de acetoacetil-CoA mitocondrial". Gene . 109 (2): 285– 290. doi : 10.1016/0378-1119(91)90623-j . PMID 1684944 . 
  8. ↑ Chen J, Zhao XN, Yang L, Hu GJ, Lu M, Xiong Y, et al. (septiembre de 2008). "Las estructuras secundarias del ARN ubicadas en la región intercromosómica del ARNm quimérico humano ACAT1 son necesarias para producir la isoforma de 56 kDa" . Cell Research . 18 (9): 921– 936. doi : 10.1038/cr.2008.66 . PMC 3086790. PMID 18542101 .   
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  14. ↑ Kanome T, Watanabe T, Nishio K, Takahashi K, Hongo S, Miyazaki A (septiembre de 2008). "La angiotensina II regula positivamente la acil-CoA:colesterol aciltransferasa-1 a través del receptor de angiotensina II tipo 1 en monocitos-macrófagos humanos" . Hypertension Research . 31 (9): 1801– 1810. doi : 10.1291/hypres.31.1801 . PMID 18971559 . 
  15. ↑ Ge J, Zhai W, Cheng B, He P, Qi B, Lu H, et al. (septiembre de 2013). "La insulina induce la expresión del gen de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa1 humana a través de las MAP quinasas y la proteína α de unión a CCAAT/potenciador". Journal of Cellular Biochemistry . 114 (9): 2188– 2198. doi : 10.1002/jcb.24568 . PMID 23564383. S2CID 22816300 .   
  16. ↑ Xin C, Yan-Fu W, Ping H, Jing G, Jing-Jing W, Chun-Li M, et al. (mayo de 2009). "Estudio de las vías de señalización de la insulina en la regulación de la expresión de ACAT1 en macrófagos cultivados" . Cell Biology International . 33 (5): 602– 606. doi : 10.1016/j.cellbi.2009.02.011 . PMID 19269342. S2CID 13605913 .   
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Lecturas adicionales

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  • Fukao T, Boneh A, Aoki Y, Kondo N (2008). "Una nueva sustitución de una sola base (c.1124A>G) que activa un sitio donador de empalme críptico de 5 bases aguas arriba dentro del exón 11 en el gen de la tiolasa de acetoacetil-CoA mitocondrial humana". Molecular Genetics and Metabolism . 94 (4): 417– 421. doi : 10.1016/j.ymgme.2008.04.014 . PMID 18511318 . 
  • Reynolds CA, Hong MG, Eriksson UK, Blennow K, Wiklund F, Johansson B, et  al. (mayo de 2010). " Análisis de genes de la vía lipídica indica asociación de variación de secuencia cerca de SREBF1/TOM1L2/ATPAF2 con riesgo de demencia" . Human Molecular Genetics . 19 (10): 2068–2078 . doi : 10.1093/hmg/ddq079 . PMC 2860895. PMID 20167577 .  
  • Raman J, Fritz TA, Gerken TA, Jamison O, Live D, Liu M, et  al. (agosto de 2008). "Los dominios catalítico y de lectina de la UDP-GalNAc:polipéptido alfa-N-acetilgalactosaminiltransferasa funcionan en conjunto para dirigir la selección del sitio de glicosilación" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (34): 22942– 22951. doi : 10.1074/jbc.M803387200 . PMC 2517002. PMID 18562306 .  
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  • Thümmler S, Dupont D, Acquaviva C, Fukao T, de Ricaud D (enero de 2010). "Presentación clínica diferente en hermanos con deficiencia de tiolasa de acetoacetil-CoA mitocondrial e identificación de dos nuevas mutaciones" . The Tohoku Journal of Experimental Medicine . 220 (1): 27– 31. doi : 10.1620/tjem.220.27 . PMID 20046049 . 
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  • Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et  al. (2007). "Mapeo a gran escala de interacciones proteína-proteína humanas mediante espectrometría de masas" . Molecular Systems Biology . 3 (1): 89. doi : 10.1038/msb4100134 . PMC 1847948. PMID 17353931 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .